Karfilzomib

Karfilzomib
IUPAC-név
(2S)-4-metil-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-metil-1-[(2R)-2-metiloxirán-2-il]-1-oxopentán-2-il]amino]-1-oxo-3-fenilpropán-2-il]-2-[[(2S)-2-[(2-morfolin-4-ilacetil)amino]-4-fenilbutanoil]amino]pentánamid
Más nevek PX-171-007
Kémiai azonosítók
CAS-szám 868540-17-4
PubChem 11556711
ChemSpider 9731489
DrugBank DB08889
KEGG D08880
ChEBI 65347
ATC kód L01XX45
SMILES
O=C(N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)CC(C)C)Cc2ccccc2)CC(C)C)CCc3ccccc3)CN4CCOCC4
InChIKey BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N
UNII 72X6E3J5AR
ChEMBL 451887
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C40H57N5O7
Moláris tömeg 719,91 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Metabolizmus kiterjedt
Fehérjekötés 97%[1]
Terápiás előírások
Licenc adat Carfilzomib (USA)
igen (EU)
Jogi státusz vényköteles
S4
vényköteles
Terhességi kategória N (US)
C (AU)
Alkalmazás intravénás


A karfilzomib (az Onyx Pharmaceuticals által kifejlesztett Kyprolis márkanév alatt forgalmazott) rákellenes hatóanyag, amely szelektív proteaszómagátlóként működik. Kémiailag tetrapeptid epoxiketon és epoxomicin analóg.[2]

Az amerikai Food and Drug Administration (FDA) 2012. július 20-án jóváhagyta mielóma multiplexben szenvedő betegeknél történő alkalmazásra, ha az érintettek két előzetes terápiát kaptak, beleértve a bortezomib-kezelést és egy immunmodulátor terápiát (pl. Lenalidomid), és bizonyították a betegség előrehaladását az utolsó kezelés befejezését követő 60 napon belül.[3] A túlélést kedvezően befyolásoló hatást később az ENDEAVOR vizsgálatban bizonyították.[4]

Történet

[szerkesztés]

A karfilzomib epoxomicinből, egy természetes vegyületből származik, amelyet a Yale Egyetem Craig Crews laboratóriumában azonosítottak proteaszómagátlóként.[5] A Crews laboratórium ezt követően kifejlesztett egy specifikusabb epoxomicin-származékot, YU101-et,[6] amelyet a Proteolix, Inc. fejlesztett tovább. A többszörös fázis 1 és 2 klinikai vizsgálatok és a tájékozódó klinikai vizsgálatok célja a gyorsított forgalomba hozatali engedélyezés volt.[7] A karfilzomib klinikai vizsgálatai az Onyx Pharmaceuticals koordinálásával folytatódnak, amely 2009-ben megvásárolta a Proteolixet.[7]

Az FDA 2011 januárjában engedélyezte a gyorsított eljárás alkalmazását a karfilzomib számára.[8] 2011 decemberében az FDA egy nyílt, egyágú 2b fázisú vizsgálat eredményei alapján jóváhagyta a szer indikációját.[9][10] A vizsgálatba 266, intenzív kezelésben részesítette, relapszusos és refrakter multiplex myelomával rendelkező beteget vontak be, akik legalább két előzetes terápiát kaptak, beleértve a bortezomibot és a talidomidot vagy a lenalidomidot.[11] A 28 napos kezelés körülbelül 10 000 dollárba kerül.[12]

Mechanizmus

[szerkesztés]

A karfilzomib visszafordíthatatlanul kötődik a 20S proteaszómához (amely egy nemkívánt sejtfehérjéket lebontó enzim), és gátolja a kimotripszinszerű aktivitását. A proteaszóma által közvetített proteolízis gátlása olyan, ubiquitinnel többszörösen szubsztituált fehérjék felhalmozódását eredményezi, amelyek sejtciklusleállást, apoptózist és a tumornövekedés gátlását okozhatják.[2]

Klinikai vizsgálatok és mellékhatások

[szerkesztés]

Befejezett

[szerkesztés]

A karfilzomib egyágú, II. fázisú vizsgálatában (003-A1) a relapszusos és refrakter mielóma multiplexben szenvedő betegeken igazolták, hogy a karfilzomib önmagában 36%-os klinikai előnyöket mutatott a vizsgált 266 betegnél, a válaszarány 22,9%, a hatás kialakulásának medián időtartama 7,8 hónap volt. Ez volt az a vizsgálat, amely alapján az FDA jóváhagyta karfilzomibot.[13]

Egy II. fázisú vizsgálatban (004) a karfilzomib 53%-os általános válaszreakciót mutatott a relapszusos és / vagy refrakter mielóma multiplexes betegek körében, akik korábban nem kaptak bortezomibot. Ebbe a vizsgálatba bortezomibbal kezelt betegeket is bevontak.[14] A vizsgálat alapján a tartós karfilzomib kezelés tolerálható, és a betegek körülbelül 22%-a folytatta kezelést egy évet meghaladóan. A 004-es vizsgálat egy kisebb vizsgálat volt, amelyet eredetileg a karfilzomib bortezomibhoz viszonyított hatásának vizsgálatára terveztek kevésbé intenzív előkezelésben (1-3 korábbi kezelés) részesült betegeken.[15]

A 005 jelzésű II. fázisú vizsgálat, amely a karfilzomib biztonságosságát, farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és hatásosságát különböző fokú vesekárosodásban szenvedő mielóma multiplexes betegeken tanulmányozta (a betegek közel 50%-a mind a bortezomibra, mind a lenalidomidra rezisztens volt), bizonyította, hogy a farmakokinetikát a biztonságosságot nem befolyásolta a vesekárosodás szintje. A karfilzomib tolerálható és bizonyítottan hatásos volt.[16]

Egy másik II. fázisú vizsgálatban (006) a relapszusos és / vagy refrakter mielóma multiplexben szenvedő betegeknél a karfilzomib lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva 69%-os válaszarányt eredményezett.[17]

Mielóma multiplex és a szolid tumorok esetén egy II. fázisú vizsgálat (007) ígéretes eredményeket mutatott.[18][19]

A karfilzomib II. fázisú vizsgálatai során a leggyakoribb mellékhatások a trombocitopénia, a vérszegénység, a limfocitopénia, a neutropénia, a tüdőgyulladás, a fáradtság és a hiponatrémia volt.[20]

Egy I/II fázisú vizsgálatban a karfilzomib, a lenalidomid és az alacsony dózisú dexametazon kombinációja nagyon hatásos és jól tolerálható volt, így az újonnan diagnosztizált többszörös mielómás betegeknél hosszabb ideig teljes dózist lehetett alkalmazni. A kezelésre való reagálás gyors volt és idővel javult, és az esetek 100%-ában nagyon jó részleges választ értek el.[21]

ASPIRE vizsgálat

[szerkesztés]

Folyamatban van egy III. fázisú megerősítő klinikai vizsgálat, az úgynevezett ASPIRE vizsgálat, amely a karfilzomib, a lenalidomid és a dexametazon kombinációjának hatását hasonlítja össze a lenalidomiddal és a dexametazonnal.[22] Ennek előzetes eredményeit egy amerikai Hematológiai Társaság 2014. decemberi találkozóján mutatták be. Jelentősen több beteg reagált a hármas hatóanyag-kombinációra, mint a két hatóanyag kombinációjára.[23][24] Az ASPIRE vizsgálat közbenső eredményeit a New England Journal of Medicine-ben publikálták.[25]

A KRd (karfilzomib, lenalidomid, dexametazon) az első relapszusban szenvedő mielóma multiplexes betegeknél fontos terápiás lehetőség lehet.[26]

A 18 hónapon keresztül megemelkedett progressziómentes túlélés és a teljes válaszarány folyamatos emelkedése KRd esetén arra utal, hogy a karfilzomib kezelés tartós folytatása előnyös lehet.[27]

Fordítás

[szerkesztés]
  • Ez a szócikk részben vagy egészben a carfilzomib című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b Kyprolis- carfilzomib injection, powder, lyophilized, for solution. DailyMed , 2020. augusztus 26. (Hozzáférés: 2020. november 13.)
  2. ↑ a b Carfilzomib, NCI Drug Dictionary. (Hozzáférés: 2019. július 5.)
  3. ↑ "FDA Approves Kyprolis for Some Patients with Multiple Myeloma". FDA. 2012-07-20. Hozzáférés: 2013-07-23.
  4. ↑ FDA Approves Carfilzomib Label Update in Myeloma (english nyelven). OncLive. (Hozzáférés: 2019. július 5.)
  5. ↑ Meng, L., B. H. B. (1999. augusztus 31.). „Epoxomicin, a potent and selective proteasome inhibitor, exhibits in vivo antiinflammatory activity” (angol nyelven). Proceedings of the National Academy of Sciences 96 (18), 10403–10408. o. DOI:10.1073/pnas.96.18.10403. ISSN 0027-8424. 
  6. ↑ Myung, Jayhyuk, Kristina (2001. február 1.). „Lack of Proteasome Active Site Allostery as Revealed by Subunit-Specific Inhibitors” (angol nyelven). Molecular Cell 7 (2), 411–420. o. DOI:10.1016/S1097-2765(01)00188-5. 
  7. ↑ a b "Carfilzomib: From Discovery To Drug". Chemical & Engineering News. 2012-08-27. Hozzáférés: 2013-07-30.
  8. ↑ "Onyx multiple myeloma drug wins FDA fast-track status". San Francisco Business Times. 2011-01-31. Hozzáférés: 2011-09-01.
  9. ↑ Beacon Breaking News - Carfilzomib To Get Standard, Not Priority, FDA Review (amerikai angol nyelven). The Myeloma Beacon. (Hozzáférés: 2019. július 5.)
  10. ↑ Fast Track, Accelerated Approval and Priority Review; Accelerating Availability of New Drugs for Patients with Serious Diseases, FDA. (Hozzáférés: 2012. február 27.)
  11. ↑ Siegel, D. S. D., M. (2011. május 20.). „PX-171-003-A1, an open-label, single-arm, phase (Ph) II study of carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma (R/R MM): Long-term follow-up and subgroup analysis.” (angol nyelven). Journal of Clinical Oncology 29 (15_suppl), 8027–8027. o. DOI:10.1200/jco.2011.29.15_suppl.8027. ISSN 0732-183X. 
  12. ↑ FDA Approves Kyprolis (Carfilzomib) For Relapsed And Refractory Multiple Myeloma (amerikai angol nyelven). The Myeloma Beacon. (Hozzáférés: 2019. július 5.)
  13. ↑ "Carfilzomib Prescribing Information". NCI Drug Dictionary. (Hozzáférés: 2013. július 23.)
  14. ↑ Vij, Ravi, Sundar (2012. szeptember 1.). „An open-label, single-arm, phase 2 study of single-agent carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma who have been previously treated with bortezomib” (angol nyelven). British Journal of Haematology 158 (6), 739–748. o. DOI:10.1111/j.1365-2141.2012.09232.x. 
  15. ↑ Vij, R., J. L. (2012. június 14.). „An open-label, single-arm, phase 2 (PX-171-004) study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma” (angol nyelven). Blood 119 (24), 5661–5670. o. DOI:10.1182/blood-2012-03-414359. ISSN 0006-4971. [halott link]
  16. ↑ Badros, A Z, T (2013. augusztus 1.). „Carfilzomib in multiple myeloma patients with renal impairment: pharmacokinetics and safety” (angol nyelven). Leukemia 27 (8), 1707–1714. o. DOI:10.1038/leu.2013.29. ISSN 0887-6924. 
  17. ↑ Brierley, Rob (2013. július 1.). „18th Congress of the European Hematology Association” (angol nyelven). The Lancet Oncology 14 (8), 688. o. DOI:10.1016/S1470-2045(13)70287-0. 
  18. ↑ "Nikoletta Lendval, MD PhD et al. Phase II Study of Infusional Carfilzomib in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma". Presented at: 54th ASH Annual Meeting and Exposition: December 2012. Hozzáférés: 2013-07-23.
  19. ↑ "Phase II results of Study PX-171-007: A phase Ib/II study of carfilzomib (CFZ), a selective proteasome inhibitor, in patients with selected advanced metastatic solid tumors" - ASCO 2009; Abstract 3515.
  20. ↑ „ASH 2010: Carfilzomib Shrinks Tumors in More Than One-Third of Pretreated Myeloma Patients” (english nyelven). 
  21. ↑ "Final Results of a Frontline Phase 1/2 Study of Carfilzomib Lenalidomide, and Low-Dose Dexamethasone (CRd) in Multiple Myeloma (MM)". ASH 20111; Abstract 631. Hozzáférés: 2012-02-27.
  22. ↑ "Phase 3 Study Comparing Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Subjects With Relapsed Multiple Myeloma". ClinicalTrials.gov. 2011-08-04. Hozzáférés: 2011-09-01.
  23. ↑ "Dr. Stewart Discusses the Efficacy of Carfilzomib in the ASPIRE Trial". onclive. December 6, 2014.
  24. ↑ Berkrot, Bill (2014. december 6). "Addition of Amgen drug boosts benefits in relapsed myeloma: study". Reuters. 6 December 2014.
  25. ↑ Stewart, A. Keith, Meletios A. (2015. január 8.). „Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma” (angol nyelven). New England Journal of Medicine 372 (2), 142–152. o. DOI:10.1056/NEJMoa1411321. ISSN 0028-4793. 
  26. ↑ Rifkin, Robert M., E. Susan (2019. január 1.). „A real-world comparative analysis of carfilzomib and other systemic multiple myeloma chemotherapies in a US community oncology setting” (angol nyelven). Therapeutic Advances in Hematology 10, 204062071881669. o. DOI:10.1177/2040620718816699. ISSN 2040-6207. 
  27. ↑ Dimopoulos, Meletios, Vladimir (2018. december 1.). „Response and progression-free survival according to planned treatment duration in patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in the phase III ASPIRE study” (angol nyelven). Journal of Hematology & Oncology 11 (1). DOI:10.1186/s13045-018-0583-7. ISSN 1756-8722.