Neratinib

Neratinib
IUPAC-név
(2E)-N-[4-[[3-klór-4-[(piridin-2-il)metoxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxikinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamid
Más nevek HKI-272
Kémiai azonosítók
CAS-szám 698387-09-6
PubChem 9915743
ChemSpider 8091392
DrugBank DB11828
KEGG D08950
ATC kód L01EH02, <Vényköteles>
SMILES
CCOC1=C(C=C2C(=C1)N=CC(=C2NC3=CC(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=N4)Cl)C#N)NC(=O)C=CCN(C)C
InChIKey JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSAN
UNII JJH94R3PWB
ChEMBL 180022
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C30H29ClN6O3
Moláris tömeg 557,04 g/mol
Terápiás előírások
Licenc adat Nerlynx (USA)
Jogi státusz Vényköteles
S4
POM
Terhességi kategória N (US)
D (AU)
Alkalmazás Szájon át (per os)


A neratinib (INN ), egy tirozin-kináz inhibítor rákellenes gyógyszer, amelyet mellrák kezelésére használnak. A neratinib Nerlynx márkanéven van forgalomban.[1][2]

Orvosi felhasználás

[szerkesztés]

Az Európai Unióban és az Amerikai Egyesült Államokban a neratinib felnőttek korai stádiumú hormonreceptor-pozitív HER2-expressziót mutató emlőrák adjuváns kezelésére javallt, akik korábban, egy éven belüli elsődleges adjuváns trasztuzumab kezelésen estek át.[1][2]

Az Egyesült Államokban a kapecitabinnal kombinálva előrehaladott vagy áttétes HER2-pozitív emlőrákban szenvedő felnőttek kezelésére is javasolt, akik két vagy több korábbi anti-HER2 alapú kezelést kaptak áttétes daganatos betegségükre.[2]

Ellenjavallatok

[szerkesztés]

A készítmény alkalmazása terhesség alatt ellenjavalt, valamint a teherbe esést kerülni kell a gyógyszer szedése alatt. Szoptatásban is ellenjavalt, szoptató nők nem alkalmazhatják, mert károsíthatja a magzatot.[2]

Nemkívánatos hatások

[szerkesztés]

A neratinib néhány embernél életveszélyes hasmenést, és majdnem mindenkinél enyhe vagy közepesen súlyos hasmenést okozhat; azok az emberek, akik ezt alkalmazzák, a hasmenés szövődményeinek is ki vannak téve, úgy mint a kiszáradásnak és az elektrolit-egyensúly felborulásának.[2] Hasonlóképpen fennáll a súlyos májkárosodás kockázata is, (tünetei: fáradtság, émelygés, hányás, a jobb felső negyed fájdalma vagy érzékenysége, láz, kiütés és az eozinofilek magas szintje).

A fentieken túl a gyógyszert alkalmazók több mint 10% -ánál hányinger, hasi fájdalom, hányás, ajakfekély, gyomorpanaszok, csökkent étvágy, kiütések és izomgörcsök jelentkeztek.[2]

Interakciók

[szerkesztés]

A neratinibet szedő emberek nem szedhetnek gyomorsavcsökkentő szereket, beleértve a protonpumpagátlókat és a H2-receptor antagonistákat ; antacidokat a neratinibkezelés előtt legalább 3 órával kell bevenni.[2]

Azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a CYP3A4-et, fokozzák a neratinib aktivitását és súlyosbíthatják a nemkívánatos hatásokat. A CYP3A4-et indukáló gyógyszerek pedig csökkentik a neratinib aktivitását és csökkenthetik annak hatékonyságát. Neratinib is gátolja a p-glikoproteint, és növeli a digoxinhoz hasonló gyógyszerek koncentrációját (ezeknek kiürülésére is hat).

Hatásmechanizmus

[szerkesztés]

A lapatinibhez és az afatinibhez hasonlóan a neratinib is az emberi epidermális növekedési faktor 2 és 4 receptor (HER2, HER4) és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) kinázok kettős inhibítora.[4][5] Azáltal gátolja ezeket a fehérjéket, hogy kovalensen kötődik egy cisztein oldallánccal ezekben a fehérjékben.[6] HER4 pozitív karcinómában csak az FDA engedélyezte, tehát csak az USA-ban alkalmazható ilyen esetekben .[7]

A neratinib IC50 értéke 59 nM a HER2 ellen, és gyenge gátlást fejt KDR és Scr ellen IC 50 0,8 μM és 1,4 μM koncentrációban. A BT474 sejtekben a neratinib csökkenti a HER2 autofoszforilálódását és gátolja a ciklin D1 expresszióját, míg az A431 sejtek csökkent proliferációját figyelték meg 3 vagy 5 nM koncentrációjú neratinibkezelést követően. 3T3 / neu daganatokkal rendelkező xenograft modellekben a neratinib orális beadása 10, 20, 40 vagy 80 mg / kg dózisban képes volt gátolni a tumor növekedését, míg az SK-OV-3 modellekben az 5 és a 60 dózis mg / kg dózisban szignifikánsan gátolta a tumor növekedését. 

Kémia

[szerkesztés]

A neratinib egy 4-anilino-3-ciano-kinolin-származék.[2]

Története

[szerkesztés]

A neratinibet Wyeth fedezte fel és kezdett bele a fejlesztésbe ; A Pfizer folytatta a fejlesztését a III. Fázisig emlőrák indikációjában, és 2011-ben a Puma Biotechnology engedélyeztette.[8][9]

A készítményt 2017 júliusában engedélyezték orvosi felhasználásra az Egyesült Államokban, korai stádiumú HER2- expressziót mutató emlőrákkal rendelkező felnőttek kiterjesztett adjuváns kezelésére (adjuváns trasztuzumab alapú terápia után).[10][11][12] A engedélyezés az ExteNET vizsgálaton (NCT00878709) alapult, amely egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt a neratinib adjuváns trasztuzumab-kezelést követően.[9][13]

A neratinibet az Európai Unióban 2018 augusztusában engedélyezték orvosi felhasználásra.[1]

Márkanevek

[szerkesztés]

Bangladesben Hernix márkanév alatt fut. Európában és az Egyesült Államokban Nerlynx néven forgalmazzák.[14]

Hivatkozások

[szerkesztés]
  1. ↑ a b c d Nerlynx EPAR. European Medicines Agency (EMA). (Hozzáférés: 2020. november 13.)
  2. ↑ a b c d e f g h i Nerlynx- neratinib tablet. DailyMed, 2020. augusztus 6. (Hozzáférés: 2020. november 13.)
  3. ↑ Nerlynx 40 mg Film-coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc) . (Hozzáférés: 2020. november 13.)
  4. ↑ (2017. november 1.) „Advances in the management of HER2-positive early breast cancer”. Critical Reviews in Oncology/Hematology 119, 113–122. o. DOI:10.1016/j.critrevonc.2017.10.001. PMID 29042085. 
  5. ↑ (2007. július 1.) „The major lung cancer-derived mutants of ERBB2 are oncogenic and are associated with sensitivity to the irreversible EGFR/ERBB2 inhibitor HKI-272”. Oncogene 26 (34), 5023–7. o. DOI:10.1038/sj.onc.1210292. PMID 17311002. 
  6. ↑ (2011. április 1.) „The resurgence of covalent drugs”. Nature Reviews. Drug Discovery 10 (4), 307–17. o. DOI:10.1038/nrd3410. PMID 21455239. 
  7. ↑ Deeks, Emma D. (2017. október 1.). „Neratinib: First Global Approval”. Drugs 77 (15), 1695–1704. o. DOI:10.1007/s40265-017-0811-4. ISSN 1179-1950. PMID 28884417. 
  8. ↑ „Puma Acquires Global Rights to Pfizer's Phase III Breast Cancer Drug Neratinib”, GEN, 2011. október 6.. [2018. szeptember 20-i dátummal az eredetiből archiválva] (Hozzáférés: 2021. május 30.) 
  9. ↑ a b Neratinib. go.drugbank.com. (Hozzáférés: 2021. június 2.)
  10. ↑ Nerlynx (neratinib maleate) Tablets. U.S. Food and Drug Administration (FDA), 2017. augusztus 21. (Hozzáférés: 2020. november 13.)
  11. ↑ (17 July 2017). "FDA approves new treatment to reduce the risk of breast cancer returning". Sajtóközlemény.
  12. ↑ FDA approves neratinib for extended adjuvant treatment of early stage HER2-positive breast cancer. U.S. Food and Drug Administration (FDA), 2017. július 17. (Hozzáférés: 2020. november 13.)
  13. ↑ Drug Trials Snapshot: Nerlynx. U.S. Food and Drug Administration (FDA), 2017. július 17. (Hozzáférés: 2020. november 13.)
  14. ↑ Nerlynx (neratinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. reference.medscape.com. (Hozzáférés: 2021. június 2.)

Külső linkek

[szerkesztés]
  • Neratinib. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine
  • Neratinib maleate. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine
  • Neratinib maleate. National Cancer Institute
  • Neratinib maleate. NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute
  • Clinical trial number NCT00878709 for "Study Evaluating The Effects Of Neratinib After Adjuvant Trastuzumab In Women With Early Stage Breast Cancer (ExteNET)" at ClinicalTrials.gov