Pazireotid

Pazireotid
IUPAC-név
[(3S,6S,9S,12R,15S,18S,20R)-9-(4-aminobutil)-3-benzil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-15-fenil-6-[(4-fenilmetoxifenil)metil]-1,4,7,10,13,16-hexazabiciklo[16.3.0]heneikozán-20-il] N-(2-aminoetil)karbamát
Más nevek SOM230
Kémiai azonosítók
CAS-szám 396091-73-9
PubChem 9941444
ChemSpider 8117062
DrugBank DB06663
KEGG D10147
ChEBI 72312
ATC kód H01CB05
SMILES
C1[C@H](CN2[C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C2=O)CC3=CC=CC=C3)CC4=CC=C(C=C4)OCC5=CC=CC=C5)CCCCN)CC6=CNC7=CC=CC=C76)C8=CC=CC=C8)OC(=O)NCCN
InChIKey VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N
UNII 98H1T17066
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C58H66N10O9
Moláris tömeg 1047,21 g/mol[1]
Terápiás előírások
Licenc adat igen (EU)
Jogi státusz receptköteles
Alkalmazás Bőr alatti


A pazireotid (SOM 230, kereskedelmi neve Signifor[2]) az Európai Unióban[3] és az Egyesült Államokban[4] is forgalomban lévő, ritka betegség kezelésére szolgáló gyógyszer. Olyan Cushing-szindrómás betegek kezelésére használják, akiknél nem alkalmazható vagy nem sikeres a műtéti beavatkozás.[5] A szert a Novartis svájci gyógyszergyár fejlesztette ki. A pazireotid egy szomatosztatin analóg, mely 40-szer akkora affinitással rendelkezik a szomatosztatin 5 receptorhoz más analógokhoz képest.

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2009 októberében,[6] az USA gyógyszerengedélyező hatósága, a Food and Drug Administration (FDA) pedig 2012 decemberében[7] a Cushing-szindróma kezelésére gyógyszerként engedélyezte.

2014-ben az EMA és az FDA a Signifor LAR-t az akromegália kezelésére gyógyszerként engedélyezte (a LAR elnevezés az angol long-acting release rövidítése, amely a hosszantartó hatóanyagleadásra utal).[8]

Felfedezése

[szerkesztés]

A 14 és 28 aminosavból álló természetes szomatosztatin peptidek terápiás használata igen korlátozott a plazmában történő gyors bomlásuk miatt. Számos szintetikus szomatosztatin analógot állítottak elő, és közülők kettőt is, az oktreotidet (Sandostatin; Novartis) és a lanreotidet (Somatuline; Ipsen) engedélyezték gyógyászati alkalmazásra (köztük az akromegália kezelésére). Ez a két származék csak az egyik receptorhoz (SSRT2) kötődik hatékonyan.

Az új, metabolikusan stabil szomatosztatin származékok utáni kutatás eredményezte a pazireotid felfedezését. A svájci Novartis International AG gyógyszergyár racionális gyógyszertervezéssel valósította meg a pazireotid szintézisét, amely a többi szomatosztatinreceporhoz is nagy affinitást mutat.[9][10]

Kémiai szerkezet

[szerkesztés]

A pazireotid egy hat tagból álló homodetikus ciklopeptid, amelyet l-fenilglicil, d-triptofil, l-lizil, O-benzil-tirozil, l-fenilalanil és egy módosított l-hidroxiprolin alkot.[11]

Hatásmechanizmusa

[szerkesztés]

A pazireotid a farmakológiai hatását a szomatosztatinreceptorokhoz való kapcsolódás révén fejti ki. A szomatosztatinhoz képest jóval nagyobb affinitást mutat az öt ismert receptor közül négyhez. A receptorhoz való kapcsolódás által aktiválja a receptort és meggátolja az adrenokortikotrop hormon szekrécióját, amely a kortizol szekréciójának csökkenéséhez vezet.[12]

Klinikai vizsgálatok

[szerkesztés]

A pazireotid különböző dózisokban nyújtott hatékonyságát és biztonságosságát egy 12 hónapig tartó 3. fázisú klinikai vizsgálat során vizsgálták. A vizsgálatot véletlenszerűen kiválasztott, tartósan, ismétlődően vagy új, de műtétre nem alkalmas/hajlandó Cushing-szindrómás betegek bevonásával végezték. A vizsgálatba 162 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél a vizeletben a szabad kortizol szintje a normális érték legalább másfélszerese volt. A betegek egyik fele 0,6 mg, a másik fele pedig 0,9 mg pazireotidet kapott injekciós úton napi kétszer. A vizsgálati idő elteltével az agyalapi mirigy tumorának térfogata a kisebb dózis esetén átlagosan 9,1%-kal csökkent, a nagyobbnál 43,8%-kal.[13]

Mellékhatások

[szerkesztés]

A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a páciensek legalább 20%-ánál előfordul: hasmenés, hányinger, hiperglikémia, epekő, fejfájás, hasi fájdalom, fáradtság és diabétesz.[12][14]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Pasireotide | C58H66N10O9 - PubChem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pasireotide
  2. ↑ SIGNIFOR ® (pasireotide) | Cushing’s Disease. www.us.signifor.com. [2019. június 26-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  3. ↑ Signifor, INN-pasireotide. [2018. június 14-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  4. ↑ SIGNIFOR (pasireotide diaspartate) injection, for subcutaneous use. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  5. ↑ Giustina, Andrea; Tatiana: Treatment of Cushing disease: overview and recent findings (english nyelven). Therapeutics and Clinical Risk Management, 2010. október 12. DOI:10.2147/tcrm.s12952. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  6. ↑ Anonymous: EU/3/09/671 (angol nyelven). European Medicines Agency, 2018. szeptember 17. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  7. ↑ FDA Approves Pasireotide for Cushing's Disease. Medscape. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  8. ↑ FDA Okays Pasireotide (Signifor LAR) for Acromegaly. Medscape. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  9. ↑ Feelders, Richard A., Peter (2012. augusztus 1.). „Pasireotide” (angol nyelven). Nature Reviews Drug Discovery 11 (8), 597–598. o. DOI:10.1038/nrd3788. ISSN 1474-1776. 
  10. ↑ Bruns C (2002). „SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile.” (angol nyelven). European Journal of Endocrinology 147 (5), 707-16. o. PMID 11980628. 
  11. ↑ pasireotide (CHEBI:72312). www.ebi.ac.uk. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  12. ↑ a b Signifor full prescribing information (PDF). [2019. június 26-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2019. június 26.)
  13. ↑ Colao, Annamaria, John (2012. március 8.). „A 12-Month Phase 3 Study of Pasireotide in Cushing's Disease” (angol nyelven). New England Journal of Medicine 366 (10), 914–924. o. DOI:10.1056/NEJMoa1105743. ISSN 0028-4793. 
  14. ↑ Signifor LAR full prescribing information. [2019. június 26-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2019. június 26.)

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Pasireotide című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.