Ranolazin

Ranolazin
Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[4-[2-hidroksi-3-(2-metoksifenoksi)-propil]piperazin-1-il]asetamida
Data klinis
Nama dagang Ranexa, Aspruzyo Sprinkle, Corzyna
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a606015
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan ?
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) ℞-only (US)
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 35 - 50%
Ikatan protein ~62%
Metabolisme Secara luas Hati (CYP3A, CYP2D6) dan usus
Waktu paruh 1,4 - 1,9 jam[1]
Ekskresi Ginjal (75%) dan feses (25%)
Pengenal
Nomor CAS 95635-55-5 YaY
Kode ATC C01EB18
PubChem CID 56959
Ligan IUPHAR 7291
DrugBank DB00243
ChemSpider 51354 YaY
UNII A6IEZ5M406 YaY
ChEBI CHEBI:87681 N
ChEMBL CHEMBL1404 YaY
Data kimia
Rumus C24H33N3O4 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C24H33N3O4/c1-18-7-6-8-19(2)24(18)25-23(29)16-27-13-11-26(12-14-27)15-20(28)17-31-22-10-5-4-9-21(22)30-3/h4-10,20,28H,11-17H2,1-3H3,(H,25,29) YaY
    Key:XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N YaY

Ranolazin adalah obat yang digunakan untuk mengobati nyeri dada akibat jantung.[2] Biasanya obat ini digunakan bersama dengan obat lain jika obat tersebut tidak mencukupi.[2][3] Manfaat terapeutik tampak lebih kecil pada wanita daripada pria. Obat ini digunakan dengan cara diminum.[2]

Efek samping yang umum termasuk sembelit, sakit kepala, mual, dan pusing. Efek samping yang serius mungkin termasuk perpanjangan QT. Ranolazin dikontraindikasikan (tidak direkomendasikan) pada mereka yang menderita sirosis hati. Cara kerjanya tidak jelas tetapi mungkin melibatkan adenosina trifosfat.[2]

Sejarah

[sunting | sunting sumber]

Syntex Inc. awalnya mulai mengembangkan ranolazin pada tahun 1985, dan 61 studi telah diselesaikan sejak saat itu hingga tahun 1994. Setelah itu studi Fase 2 dilakukan, namun ditemukan bahwa formulasi tersebut tidak menghasilkan konsentrasi obat dalam plasma yang memadai. Karena hal inilah formulasi ranolazin dengan pelepasan berkelanjutan (SR) diciptakan.[4]

Roche mengakuisisi Syntex pada tahun 1994.[4] Pada tahun 1996, CV Therapeutics melisensikan hak Amerika Utara dan Eropa untuk ranolazin dari Syntex, anak perusahaan Roche, yang telah menemukan obat tersebut dan telah mengembangkannya melalui uji coba Fase II pada angina pektoris.[5] Pada tahun 2006, CV Therapeutics mengakuisisi hak ranolazin yang tersisa di seluruh dunia dari Roche.[6] Pada tahun 2008, CV Therapeutics secara eksklusif melisensikan hak untuk ranolazin di Eropa dan beberapa negara lain kepada Menarini.[7] Pada tahun 2009, Gilead mengakuisisi CV Therapeutics.[8] Pada tahun 2013, Gilead memperluas kemitraannya dengan Menarini hingga mencakup negara-negara tambahan, termasuk di Asia.[9]

Kegunaan medis

[sunting | sunting sumber]

Ranolazin digunakan untuk mengobati angina pektoris kronis.[10] Obat ini dapat digunakan bersamaan dengan penyekat beta, nitrat, penghalang saluran kalsium, antiplatelet, terapi penurun lipid, penghambat enzim pengubah angiotensin, dan antagonis reseptor angiotensin II.[11] Obat ini juga efektif untuk mencegah fibrilasi atrium, dan telah dipelajari sebagai monoterapi serta dalam kombinasi dengan obat lain yang digunakan untuk mengobati detak jantung tidak teratur.[12][13]

Kontraindikasi

[sunting | sunting sumber]

Beberapa kontraindikasi untuk ranolazin terkait dengan metabolismenya dan dijelaskan dalam Interaksi Obat. Selain itu, dalam uji klinis ranolazin sedikit meningkatkan interval QT pada beberapa pasien[14] dan label FDA berisi peringatan bagi dokter untuk berhati-hati terhadap efek ini pada pasien mereka.[11] Efek obat pada interval QT meningkat dalam kondisi disfungsi hati; sehingga obat ini dikontraindikasikan pada orang dengan penyakit hati ringan hingga berat.[15]

Efek samping

[sunting | sunting sumber]

Efek samping yang paling umum adalah pusing (11,5%) dan sembelit (10,9%).[10] Efek samping lainnya termasuk sakit kepala dan mual.[14]

Interaksi

[sunting | sunting sumber]

Ranolazin dimetabolisme terutama oleh enzim CYP3A. Obat ini juga menghambat enzim metabolisme lainnya, yakni sitokrom CYP2D6.[11] Oleh karena itu, dosis ranolazin dan obat-obatan yang berinteraksi dengan enzim tersebut perlu disesuaikan jika digunakan oleh pasien yang sama.

Ranolazin tidak boleh digunakan dengan obat-obatan seperti ketokonazol, klaritromisin, dan nelfinavir yang secara kuat menghambat CYP3A; atau dengan obat-obatan yang mengaktifkan CYP3A seperti rifampin dan fenobarbital.[11]

Untuk obat-obatan yang merupakan penghambat CYP3A sedang seperti diltiazem, verapamil, dan eritromisin, dosis ranolazin harus dikurangi.[11]

Obat-obatan yang dimetabolisme oleh CYP2D6, seperti antidepresan trisiklik, mungkin perlu diberikan dalam dosis yang dikurangi jika diberikan bersama ranolazin.[11]

Mekanisme kerja

[sunting | sunting sumber]

Ranolazin menghambat arus masuk natrium (INa) yang persisten atau lambat di otot jantung[16] di berbagai saluran natrium yang bergantung pada tegangan.[17] Penghambatan arus tersebut menyebabkan penurunan kadar kalsium intraseluler. Hal ini pada gilirannya menyebabkan berkurangnya ketegangan di dinding jantung, yang menyebabkan berkurangnya kebutuhan oksigen untuk otot.[14] Efek perpanjangan QT ranolazin pada elektrokardiogram permukaan adalah hasil dari penghambatan IKr, yang memperpanjang potensial aksi ventrikel.[11] Ranolazin juga menunjukkan efeknya pada arus penyearah tertunda (saluran kalium hERG/IKr), ia dengan mudah merangsang miogenesis, ia mengurangi peradangan/kondisi oksidatif pro-oksidan, dan mengaktifkan jalur pensinyalan kalsium.[18]

Ranolazin memperpanjang durasi potensial aksi, dengan perpanjangan interval QT yang sesuai pada elektrokardiografi, menghalangi arus INa, dan mencegah kelebihan kalsium yang disebabkan oleh arus INa yang hiperaktif, sehingga menstabilkan membran dan mengurangi rangsangan.[19]

Masyarakat dan budaya

[sunting | sunting sumber]

Status hukum

[sunting | sunting sumber]

Ranolazin disetujui oleh FDA pada bulan Januari 2006, untuk pengobatan pasien dengan angina pektoris kronis sebagai pengobatan lini kedua di samping obat-obatan lain. Pada tahun 2007, label diperbarui untuk menjadikan ranolazin sebagai pengobatan lini pertama, sendiri, atau dengan obat-obatan lain.[14] Pada bulan April 2008, ranolazin disetujui oleh EMEA Eropa untuk digunakan pada angina pektoris.[20]

Aspek komersial

[sunting | sunting sumber]

Ranolazin diproduksi dan dijual sebagai Ranexa oleh Gilead. Menurut laporan laba rugi tahunan Gilead, penjualan gabungan untuk Ranexa dan produk Gilead lainnya, yakni AmBisom, adalah $621 juta untuk kuartal keempat tahun 2016.[21]

Ranolazin mungkin merupakan pilihan terapi untuk meningkatkan dua strategi utama yang saat ini digunakan untuk mengobati melanoma metastasis.[22] Penelitian menunjukkan bahwa transfer neurotransmiter dari satu jenis sel kulit, melanosit ke sel kulit lain, keratinosit mengubah aktivitas listrik dan mendorong inisiasi melanoma dalam model praklinis[23]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ Jerling, M. (2006). Clinical pharmacokinetics of ranolazine. Clinical pharmacokinetics, 45, 469-491.
  2. ^ a b c d "Ranolazine Monograph for Professionals". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 22 March 2019. 
  3. ^ British national formulary : BNF 76 (edisi ke-76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm. 210. ISBN 9780857113382. 
  4. ^ a b "Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Briefing Document" (PDF). Food and Drug Administration. 
  5. ^ CV Therapeutics press release. 1 April 1996 CV Therapeutics Licenses Late-Stage Anti-Anginal Drug from Syntex (U.S.A.), an Affiliate of Roche Holding Ltd. Diarsipkan 7 November 2017 di Wayback Machine.
  6. ^ CV Therapeutics, 22 June 2006 CV Therapeutics Acquires Rights to Ranolazine in Asia
  7. ^ Thepharmaletter.com 22 September 2008 Italy's Menarini to pay up to $385 million for rights to CV Thera's Ranexa
  8. ^ Reuters, via the New York Times. 12 March 2009. Gilead, a White Knight, to Buy CV Therapeutics
  9. ^ Menarini press release. 18 June 2013 Memarii Group announces agreement with Gilead Sciences to commercialize Ranexa® (ranolazine) in 50 new countries Diarsipkan 7 November 2017 di Wayback Machine.
  10. ^ a b Banon D, Filion KB, Budlovsky T, Franck C, Eisenberg MJ (March 2014). "The usefulness of ranolazine for the treatment of refractory chronic stable angina pectoris as determined from a systematic review of randomized controlled trials". The American Journal of Cardiology. 113 (6): 1075–1082. doi:10.1016/j.amjcard.2013.11.070. PMID 24462341. 
  11. ^ a b c d e f g "Ranexa (ranolazine) Extended-Release Tablets, for Oral Use. Full Prescribing Information". Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404. Diarsipkan dari versi asli tanggal 7 December 2017. Diakses tanggal 8 September 2016. 
  12. ^ Rosa GM, Dorighi U, Ferrero S, Brunacci M, Bertero G, Brunelli C (June 2015). "Ranolazine for the treatment of atrial fibrillation". Expert Opinion on Investigational Drugs. 24 (6): 825–836. doi:10.1517/13543784.2015.1036984. PMID 25872749. 
  13. ^ De Vecchis R, Ariano C, Giasi A, Cioppa C (June 2018). "Antiarrhythmic effects of ranolazine used both alone for prevention of atrial fibrillation and as an add-on to intravenous amiodarone for its pharmacological cardioversion: a meta-analysis". Minerva Cardioangiologica. 66 (3): 349–359. doi:10.23736/S0026-4725.17.04349-3. PMID 28497941. 
  14. ^ a b c d Kloner RA, Hines ME, Geunes-Boyer S (November 2013). "Efficacy and safety of ranolazine in patients with chronic stable angina". Postgraduate Medicine. 125 (6): 43–52. doi:10.3810/pgm.2013.11.2711. PMID 24200760. 
  15. ^ "FDA Approves New Treatment for Chest Pain". FDA News. 31 January 2006. Diakses tanggal 2 March 2011. 
  16. ^ Noble D, Noble PJ (July 2006). "Late sodium current in the pathophysiology of cardiovascular disease: consequences of sodium-calcium overload". Heart. 92 (Suppl 4): iv1–iv5. doi:10.1136/hrt.2005.078782. PMC 1861316 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16775091. 
  17. ^ Sokolov S, Peters CH, Rajamani S, Ruben PC (2013). "Proton-dependent inhibition of the cardiac sodium channel Nav1.5 by ranolazine". Frontiers in Pharmacology. 4: 78. doi:10.3389/fphar.2013.00078 alt=Dapat diakses gratis. PMC 3689222 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23801963. 
  18. ^ Thomsen MB, Matz J, Volders PG, Vos MA (October 2006). "Assessing the proarrhythmic potential of drugs: current status of models and surrogate parameters of torsades de pointes arrhythmias". Pharmacology & Therapeutics. 112 (1): 150–70. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.04.009. PMID 16714061. 
  19. ^ Banerjee K, Ghosh RK, Kamatam S, Banerjee A, Gupta A (January 2017). "Role of Ranolazine in cardiovascular disease and diabetes: Exploring beyond angina". International Journal of Cardiology. 227: 556–564. doi:10.1016/j.ijcard.2016.10.102. PMID 27838121. 
  20. ^ EMEA Ranolazine page at the EMEA Diarsipkan 5 October 2016 di Wayback Machine.
  21. ^ "Gilead Sciences Announces Fourth Quarter and Full Year 2016 Financial Results". Gilead. Diarsipkan dari versi asli tanggal 3 November 2017. Diakses tanggal 1 November 2017. 
  22. ^ Redondo-Muñoz M, Rodriguez-Baena FJ, Aldaz P, Caballé-Mestres A, Moncho-Amor V, Otaegi-Ugartemendia M, Carrasco-Garcia E, Olias-Arjona A, Lasheras-Otero I, Santamaria E, Bocanegra A, Chocarro L, Grier A, Dzieciatkowska MM, Bigas C, Martin J, Urdiroz-Urricelqui U, Marzo F, Santamaria E, Kochan G, Escors D, Larrayoz IM, Heyn H, D'Alessandro A, Attolini CS, Matheu A, Wellbrock C, Benitah SA, Sanchez-Laorden B, Arozarena I (September 2023). "Metabolic rewiring induced by ranolazine improves melanoma responses to targeted therapy and immunotherapy". Nature Metabolism. 5 (9): 1544–1562. doi:10.1038/s42255-023-00861-4. PMC 10513932 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 37563469 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  23. ^ Eureka Alert: Electrical signals between skin cells may influence melanoma initiation