Tiazolidindion

Tiazolidindion /θaɪ.əˌzoʊlɪdiːnˈdaɪ.oʊn/, disingkat TZD, juga dikenal sebagai glitazon setelah obat prototipe siglitazon,^[1] adalah golongan senyawa heterosiklik yang terdiri dari cincin C₃NS beranggota lima. Istilah ini biasanya merujuk pada keluarga obat yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2 yang diperkenalkan pada akhir tahun 1990-an. Pada tahun 2024, ada dua obat yang disetujui FDA dalam golongan ini, yakni pioglitazon dan rosiglitazon.^[2]

Gugus fungsional tiazolidindion

Mekanisme kerja

Tiazolidindion bekerja dengan mengaktifkan PPAR (reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom), sekelompok reseptor nuklir, yang spesifik untuk PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Oleh karena itu, mereka merupakan subset agonis PPARG dari agonis PPAR. Ligan endogen untuk reseptor ini adalah asam lemak bebas (FFA) dan eikosanoid. Ketika diaktifkan, reseptor tersebut mengikat DNA dalam kompleks dengan reseptor retinoid X (RXR), reseptor nuklir lainnya, yang meningkatkan transkripsi sejumlah gen tertentu dan menurunkan transkripsi gen lainnya. Efek utama dari ekspresi dan represi gen tertentu adalah peningkatan penyimpanan asam lemak dalam adiposit, sehingga mengurangi jumlah asam lemak yang ada dalam sirkulasi.^[3] Akibatnya, sel menjadi lebih bergantung pada oksidasi karbohidrat, khususnya glukosa, untuk menghasilkan energi bagi proses seluler lainnya.^[4]

Transaktivasi PPARγ

Transaktivasi yang bergantung pada ligan tiazolidindion bertanggung jawab atas sebagian besar efek antidiabetik.

Heterodimer PPAR/RXR yang teraktivasi mengikat elemen respons hormon proliferator peroksisom di hulu gen target dalam kompleks dengan sejumlah koaktivator seperti koaktivator reseptor nuklir 1 dan protein pengikat CREB, hal ini menyebabkan peningkatan regulasi gen (untuk daftar lengkap lihat PPARγ):

• Penolakan insulin menurun
• Diferensiasi adiposit dimodifikasi^[5]
• Angiogenesis yang diinduksi VEGF dihambat^[6]
• Kadar leptin menurun (menyebabkan peningkatan nafsu makan)
• Kadar interleukin tertentu (misalnya IL-6) menurun
• Tindakan antiproliferatif^{[butuh rujukan]}
• Kadar adiponektin meningkat

TZD juga meningkatkan sintesis protein tertentu yang terlibat dalam metabolisme lemak dan glukosa, yang mengurangi kadar jenis lipid tertentu, dan asam lemak bebas yang beredar. TZD umumnya menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C) dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). Meskipun peningkatan LDL-C mungkin lebih terfokus pada partikel LDL yang lebih besar, yang mungkin kurang aterogenik, signifikansi klinisnya saat ini belum diketahui. Meskipun demikian, rosiglitazon, salah satu glitazon, dihentikan penggunaannya oleh otoritas medis di Eropa, karena telah dikaitkan dengan peningkatan risiko serangan jantung dan strok.^[7]

Anggota kelas

Struktur kimia tiazolidindion dan rodanin

Secara kimia, anggota kelas ini merupakan turunan dari senyawa induk tiazolidindion, dan meliputi:

• Pioglitazon, Prancis dan Jerman telah menghentikan penjualannya setelah sebuah penelitian menunjukkan obat tersebut dapat meningkatkan risiko kanker kandung kemih.^[8]
• Rosiglitazon, yang dibatasi penjualannya di Amerika Serikat dan ditarik dari pasaran di Eropa karena beberapa penelitian menunjukkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Setelah mengevaluasi ulang data baru pada tahun 2013, FDA mencabut pembatasan tersebut.^{[butuh rujukan]}
• Lobeglitazon, disetujui untuk digunakan di Korea

Agen eksperimental, gagal, dan tidak dipasarkan meliputi:

• Azemiglitazon
• Siglitazon
• Darglitazon
• Englitazon
• Netoglitazon
• Rivoglitazon
• Troglitazon, ditarik karena peningkatan insiden hepatitis yang diinduksi obat.
• Balaglitazon (DRF-2593) – dikembangkan oleh Dr. Reddy's Laboratories, dihentikan selama uji coba fase III tahun 2010-11 karena tidak lebih baik dari molekul yang tersedia.
• AS-605240 [648450-29-7] [648450-29-7]

Mengganti satu atom oksigen dalam tiazolidindion dengan satu atom belerang menghasilkan rodanin.

Kegunaan

Satu-satunya penggunaan tiazolidindion yang disetujui adalah pada diabetes melitus tipe 2. Menurut tinjauan sistematis Cochrane tahun 2014 terhadap empat uji acak terkendali, agonis PPARγ mungkin efektif dalam mencegah strok lebih lanjut pada mereka yang telah mengalami strok atau serangan iskemik sementara (TIA) dan dapat menstabilkan plak aterosklerosis di arteri karotis komunis.^[9]

Penelitian

Investigasi eksperimental pada TZD telah dilakukan sejak tahun 2005 pada sindrom ovarium polikistik (PCOS), penyakit perlemakan hati non-alkoholik (NASH),^[10][11] psoriasis,^[12] autisme,^[13] sindrom hiperstimulasi ovarium (oleh penghambatan VEGF pada sel granulosa),^[14] lichen planopilaris, dan kondisi lainnya.^[15]

Bukti muncul pada tahun 2008 bahwa vitamin E dengan tiazolidindion efektif dalam pengobatan penyakit perlemakan hati non-alkoholik karena efek antioksidan dan sensitisasi insulin gabungannya, menghasilkan perbaikan histologis dalam tingkat keparahan steatosis.^[16]

Tiazolindindion menginduksi adipogenesis pada timbunan lemak subkutan dengan mengaktifkan reseptor PPARγ.^[17] Efek ini telah digunakan pada pasien transgender untuk menggeser distribusi lemak tubuh ke arah pola yang lebih ginoid.^[18]

Efek samping dan kontraindikasi

Meskipun penelitian lama menunjukkan bahwa mungkin ada peningkatan risiko penyakit jantung koroner dan serangan jantung dengan rosiglitazon,^[19] sebaliknya pengobatan pioglitazon telah menunjukkan perlindungan yang signifikan dari kejadian kardiovaskular mikro dan makrovaskular dan perkembangan ateroma.^[20][21][22] Penelitian ini menyebabkan periode nasihat FDA (2007 – 2013) yang dibantu oleh liputan media yang luas, menyebabkan penurunan substansial dalam penggunaan rosiglitazon. Pada bulan November 2013, FDA mengumumkan akan menghapus pembatasan penggunaan rosiglitazon pada pasien dengan penyakit arteri koroner.^[23] Rekomendasi baru sebagian besar didasarkan pada alasan bahwa meta-analisis sebelumnya yang mengarah pada pembatasan asli tidak dirancang untuk menilai hasil jantung, dan dengan demikian tidak dikumpulkan atau diadili secara seragam. Sebaliknya, salah satu uji coba terbesar (uji coba RECORD) yang secara khusus dirancang untuk menilai hasil jantung tidak menemukan peningkatan risiko serangan jantung dengan penggunaan rosiglitazon, bahkan setelah evaluasi ulang independen untuk tinjauan FDA.^[24]

Sebuah metaanalisis tahun 2013 menyimpulkan bahwa penggunaan pioglitazon dikaitkan dengan risiko kanker kandung kemih yang sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Penulis analisis yang sama merekomendasikan agar agen penurun gula darah lainnya dipertimbangkan pada orang dengan faktor risiko lain untuk kanker kandung kemih seperti merokok, riwayat keluarga, atau paparan terhadap bentuk kemoterapi tertentu.^[25]

Sebuah tinjauan sistematis Cochrane tahun 2020 tidak menemukan cukup bukti pengurangan mortalitas karena semua penyebab, efek samping serius, mortalitas kardiovaskular, infark miokard yang tidak fatal, strok yang tidak fatal, atau penyakit ginjal stadium akhir saat membandingkan monoterapi metformin dengan Tiazolidindion untuk pengobatan diabetes tipe 2.^[26]

Tiazolidindion mengurangi kepadatan mineral tulang dan meningkatkan risiko patah tulang pada wanita, mungkin sebagai akibat dari bias diferensiasi sel stroma sumsum tulang dari diferensiasi osteoblas dan menuju pembentukan adiposit.^[27]

Referensi

1. Hulin B, McCarthy PA, Gibbs EM (1996). "The glitazone family of antidiabetic agents". Current Pharmaceutical Design. 2: 85–102. doi:10.2174/1381612802666220920215821.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
2. Eggleton, Julie S.; Jialal, Ishwarlal (2024), "Thiazolidinediones", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31869120, diakses tanggal 2024-09-20 
3. Eggleton, Julie, S.; Jialal, Ishwarlal (2022). Thiazolidinediones. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing: StatPearls. PMID 31869120. Diakses tanggal 15 January 2023. 
4. Gupta, Preeti; Taiyab, Aaliya; Hassan, Imtiyad Md (2021). "Chapter Three". Dalam Donev, Rossen. Emerging role of protein kinases in diabetes mellitus: From mechanism to therapy (edisi ke-Volume 124). Academic Press. hlm. 47–85. ISBN 9780323853132. 
5. Waki H, Yamauchi T, Kadowaki T (February 2010). "[Regulation of differentiation and hypertrophy of adipocytes and adipokine network by PPARgamma]". Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. 68 (2): 210–216. PMID 20158086. 
6. Panigrahy D, Singer S, Shen LQ, Butterfield CE, Freedman DA, Chen EJ, et al. (October 2002). "PPARgamma ligands inhibit primary tumor growth and metastasis by inhibiting angiogenesis". The Journal of Clinical Investigation. 110 (7): 923–932. doi:10.1172/JCI15634. PMC 151148 . PMID 12370270. 
7. "Avandia diabetes drug suspended". nhs.uk. 2010-09-24. 
8. Santo M (June 2011). "Diabetes Drug Actos Sales Suspended in France and Germany". HULIQ.com. 
9. Liu, Jia; Wang, Lu-Ning (2017-12-02). "Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in people with stroke or transient ischaemic attack". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 12 (12): CD010693. doi:10.1002/14651858.CD010693.pub4. ISSN 1469-493X. PMC 6486113 . PMID 29197071. 
10. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. (November 2006). "A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis". The New England Journal of Medicine. 355 (22): 2297–2307. doi:10.1056/NEJMoa060326 . PMID 17135584. 
11. Nomor uji klinis NCT00227110 for "Role of Pioglitazone in the Treatment of Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)" di ClinicalTrials.gov
12. Krentz AJ, Friedmann PS (March 2006). "Type 2 diabetes, psoriasis and thiazolidinediones". International Journal of Clinical Practice. 60 (3): 362–363. doi:10.1111/j.1368-5031.2005.00765.x . PMID 16494655.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
13. Boris M, Kaiser CC, Goldblatt A, Elice MW, Edelson SM, Adams JB, Feinstein DL (January 2007). "Effect of pioglitazone treatment on behavioral symptoms in autistic children". Journal of Neuroinflammation. 4: 3. doi:10.1186/1742-2094-4-3 . PMC 1781426 . PMID 17207275. 
14. Shah DK, Menon KM, Cabrera LM, Vahratian A, Kavoussi SK, Lebovic DI (April 2010). "Thiazolidinediones decrease vascular endothelial growth factor (VEGF) production by human luteinized granulosa cells in vitro". Fertility and Sterility. 93 (6): 2042–2047. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.02.059. PMC 2847675 . PMID 19342033. 
15. Clinical Trials for Rosiglitazone – from ClinicalTrials.gov, a service of the U.S. National Institutes of Health Artikel dengan pernyataan yang tidak disertai rujukan^{[dibutuhkan verifikasi sumber]}
16. Chitturi S (November 2008). "Treatment options for nonalcoholic Fatty liver disease". Therapeutic Advances in Gastroenterology. 1 (3): 173–189. doi:10.1177/1756283X08096951. PMC 3002502 . PMID 21180527. 
17. Alser, Maha; Elrayess, Mohamed A. (January 2022). "From an Apple to a Pear: Moving Fat around for Reversing Insulin Resistance". International Journal of Environmental Research and Public Health. 19 (21): 14251. doi:10.3390/ijerph192114251 . ISSN 1660-4601. PMC 9659102  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 36361131 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
18. Malik, I.; Barrett, J.; Seal, L. (1 March 2009). "Thiazolindinediones are useful in achieving female type fat distribution in male to female transsexuals". Endocrine Abstracts. 19. ISSN 1470-3947. Diakses tanggal 27 April 2024. 
19. "Avandia to Carry Stronger Heart Failure Warning – Forbes.com". Forbes. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2007-10-21. Diakses tanggal 2007-08-15. 
20. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A (July 2004). "The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients". Diabetes Care. 27 (7): 1647–1653. doi:10.2337/diacare.27.7.1647 . PMID 15220241. 
21. Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini GF, Marchionni N (December 2008). "Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials". Diabetes, Obesity & Metabolism. 10 (12): 1221–1238. doi:10.1111/j.1463-1326.2008.00892.x. PMID 18505403.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
22. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, Nesto R, Kupfer S, Perez A, et al. (April 2008). "Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial". JAMA. 299 (13): 1561–1573. doi:10.1001/jama.299.13.1561. PMID 18378631. 
23. "FDA requires removal of certain restrictions on the diabetes drug Avandia". U.S. Food and Drug Administration. 25 November 2013. Diarsipkan dari versi asli tanggal 9 February 2014. 
24. Mahaffey KW, Hafley G, Dickerson S, Burns S, Tourt-Uhlig S, White J, et al. (August 2013). "Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial". American Heart Journal. 166 (2): 240–249.e1. doi:10.1016/j.ahj.2013.05.004 . PMID 23895806. 
25. Ferwana M, Firwana B, Hasan R, Al-Mallah MH, Kim S, Montori VM, Murad MH (September 2013). "Pioglitazone and risk of bladder cancer: a meta-analysis of controlled studies". Diabetic Medicine. 30 (9): 1026–1032. doi:10.1111/dme.12144. PMID 23350856.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
26. Gnesin F, Thuesen AC, Kähler LK, Madsbad S, Hemmingsen B (June 2020). Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group, ed. "Metformin monotherapy for adults with type 2 diabetes mellitus". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020 (6): CD012906. doi:10.1002/14651858.CD012906.pub2. PMC 7386876 . PMID 32501595. 
27. Mannucci E, Dicembrini I (May–August 2015). "Drugs for type 2 diabetes: role in the regulation of bone metabolism". Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. 12 (2): 130–134. doi:10.11138/ccmbm/2015.12.2.130. PMC 4625768 . PMID 26604937.