Wolfe fu scelto nel corso del secondo giro, 36º assoluto, nel Draft 2012 dai Denver Broncos[1]. Wolfe debuttò come professionista nella settimana 1 contro i Pittsburgh Steelers mettendo a segno 3 tackle e un sack per una perdita di nove yard[2]. Derek terminò la sua stagione da rookie con 40 tackle, 6 sack e 2 passaggi deviati. I suoi 6 sack lo posero al terzo posto della squadra dietro Von Miller e Elvis Dumervil. Nella successiva fece registrare 16 tackle e 4 sack in 11 presenze, tutte come titolare, giungendo fino al Super Bowl XLVIII perso contro i Seattle Seahawks.
Nell'ottavo turno della stagione 2015, Wolfe guidò i Broncos con 7 tackle nella vittoria sui precedentemente imbattuti Green Bay Packers che gli valsero il premio di miglior difensore della AFC della settimana[3]. In seguito, nella finale di conference contro i New England Patriots, guidò la squadra con sei tackle, oltre a un sack su Tom Brady, nella vittoria per 20-18 che qualificò i Broncos per il Super Bowl 50[4]. Nella finalissima, vinta per 24-10 sui Carolina Panthers, mise a segno 5 tackle e un sack condiviso su Cam Newton[5].
Il 28 marzo 2020, Wolfe firmò un contratto di un anno con i Baltimore Ravens.[6] Il 16 marzo 2021 firmò un nuovo contratto triennale del valore di 12 milioni di dollari.[7]
Stati Uniti
Super Bowl : 1
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