Granisetron
| Granisetron | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | |
| 1-metil-N-((1R,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1H-indazolo-3-carbossiammide | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C18H24N4O |
| Massa molecolare (u) | 312,41 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 686-533-5 |
| Codice ATC | A04 |
| PubChem | 3510 |
| DrugBank | DBDB00889 |
| SMILES | CN1C2CCCC1CC(C2)NC(=O)C3=NN(C4=CC=CC=C43)C |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | Orale, intravenosa, transdermica |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 60% |
| Metabolismo | Epatico |
| Emivita | 3–14 ore |
| Escrezione | Renale 11–12%, fecale 38% |
| Indicazioni di sicurezza | |
Il granisetron (nella fase sperimentale conosciuto con la sigla BRL 43694)[1][2] è un antagonista selettivo dei recettori 5-HT3, il secondo sintetizzato dopo ondansetron, dotato di attività antiemetica.[3] Il suo effetto principale consiste in una riduzione dell'attività del nervo vagale, il nervo che attiva il centro del vomito nel midollo allungato.
Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]Il meccanismo d'azione è da ricondursi sia al blocco dei recettori 5-HT3 della zona chemorecettrice sia alla soppressione delle vie afferenti ai centri del vomito. Il neurotrasmettitore serotonina svolge un ruolo primario nel vomito secondario a radio e chemioterapia. I recettori 5-HT3 sono particolarmente concentrati nelle terminazioni nervose vagali del tratto gastroenterico, e nelle zone trigger chemorecettoriali nell'area postrema e nel nucleo del tratto solitario del centro del vomito nel tronco cerebrale. Granisetron antagonizza questi recettori e riduce la risposta emetica mediata dalle zone trigger chemorecettoriali.
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]Dopo somministrazione per via endovenosa di 20 µg/kg peso corporeo si ottiene un picco di concentrazione plasmatica di circa 14 ng/ml. A seguito si somministrazione per via orale la Cmax (concentrazione plasmatica massima) viene raggiunta dopo circa 2 ore. La biodisponibilità è del 60% e risente di un importante effetto di primo passaggio epatico. L'emivita del farmaco è di tipo bifasico (l'emivita di eliminazione è pari a 10-12 ore). Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 65%. Il composto viene metabolizzato soprattutto a livello epatico (citocromo P450 isoenzimi del gruppo 3A4) tramite reazioni di ossidazione seguite da coniugazione. Alcuni dei metaboliti risultano attivi ma è improbabile che possano contribuire significativamente all'attività farmacologica della molecola. L'eliminazione della molecola dall'organismo avviene principalmente attraverso l'emuntorio renale in forma immodificata (12%) e sotto forma di metaboliti (50%).
Usi clinici
[modifica | modifica wikitesto]Il granisetron, commercializzato come sale cloridrato, trova impiego nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito indotti dalla radioterapia,[4][5] da trattamenti chemioterapici,[6][1][7][8] oppure presenti nel periodo postoperatorio.[9][10][11]
Effetti collaterali e indesiderati
[modifica | modifica wikitesto]Il granisetron può causare disturbi gastrointestinali (diarrea e talora stipsi) e neurologici (cefalea, sonnolenza, reazioni extrapiramidali). Sono anche possibili disturbi cardiovascolari (ipotensione, alterazioni del tracciato elettrocardiografico comprendenti anche il prolungamento del tratto QT, aritmie).[12][13][14]
Più raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (rash cutaneo, orticaria, eczema e reazioni anafilattiche).
Controindicazioni
[modifica | modifica wikitesto]Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale accertata verso il principio attivo, altre molecole correlate chimicamente, oppure uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica.
Dosi terapeutiche
[modifica | modifica wikitesto]Il granisetron cloridrato viene somministrato per infusione endovenosa (le dosi sono espresse in granisetron base). Nella prevenzione di nausea e vomito si infondono 3 mg in circa 5 minuti. Durante le 24 ore successive è possibile ripetere, in caso di necessità, altre due somministrazioni. Le dosi impiegate nel trattamento di nausea e vomito sono praticamente le stesse. Si effettuano al massimo tre infusioni al giorno di 3 mg ciascuna lasciando passare un intervallo di almeno 10 minuti tra una somministrazione e la successiva.
Interazioni
[modifica | modifica wikitesto]- Farmaci aritmogeni o che tendenzialmente prolungano l'intervallo QT (amiodarone, amisulpride, amitriptilina, ciprofloxacina, claritromicina, paroxetina, sertralina ed altri): la contemporanea somministrazione con granisetron, similmente a quanto accade con altri antagonisti 5-HT3, può comportare modificazioni del tracciato elettrocardiografico, e fra queste anche il prolungamento dell'intervallo QT. È pertanto possibile che si verifichino conseguenze cliniche (tachicardia ventricolare, torsione di punta ed altre aritmie).[15]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b RA. Joss, J. Richner; KW. Brunner; D. Rohrbach; M. Pirovino; JP. Terrey; J. Upward, BRL 43694: a novel antiemetic to prevent nausea and vomiting induced by chemotherapy., in J Natl Cancer Inst, vol. 80, n. 16, Ott 1988, pp. 1340-1, PMID 2845107.
- ^ R. Joss, D. Rohrbach; K. Buser; M. Pirovino; C. Karde; K. Brunner, [BRL 43694A--a 5-hydroxytryptamine receptor blocker as an antiemetic in cytostatic therapy]., in Schweiz Med Wochenschr, vol. 119, n. 23, Giu 1989, pp. 831-4, PMID 2549616.
- ^ VR. Adams, AW. Valley, Granisetron: the second serotonin-receptor antagonist., in Ann Pharmacother, vol. 29, n. 12, Dic 1995, pp. 1240-51, PMID 8672830.
- ^ M. Krengli, R. Lazzari; M. Manara, [The use of granisetron per os in radiotherapy-induced emesis]., in Minerva Med, vol. 87, n. 12, Dic 1996, pp. 605-8, PMID 9064597.
- ^ P. Feyer, MH. Seegenschmiedt; M. Steingraeber, Granisetron in the control of radiotherapy-induced nausea and vomiting: a comparison with other antiemetic therapies., in Support Care Cancer, vol. 13, n. 9, Set 2005, pp. 671-8, DOI:10.1007/s00520-004-0766-3, PMID 16044252.
- ^ F. Roila, PJ. Hesketh; J. Herrstedt, Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference., in Ann Oncol, vol. 17, n. 1, Gen 2006, pp. 20-8, DOI:10.1093/annonc/mdj078, PMID 16314401.
- ^ J. Carmichael, BM. Cantwell; CM. Edwards; WG. Rapeport; AL. Harris, The serotonin type 3 receptor antagonist BRL 43694 and nausea and vomiting induced by cisplatin., in BMJ, vol. 297, n. 6641, Lug 1988, pp. 110-1, PMID 2841996.
- ^ YE. Yarker, D. McTavish, Granisetron. An update of its therapeutic use in nausea and vomiting induced by antineoplastic therapy., in Drugs, vol. 48, n. 5, Nov 1994, pp. 761-93, PMID 7530631.
- ^ AJ. Wilson, P. Diemunsch; BG. Lindeque; H. Scheinin; HS. Helbo-Hansen; MV. Kroeks; KL. Kong, Single-dose i.v. granisetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting., in Br J Anaesth, vol. 76, n. 4, Apr 1996, pp. 515-8, PMID 8652323.
- ^ SL. Corman, SJ. Skledar; NT. Ansani, Low-dose granisetron for postoperative nausea and vomiting prophylaxis., in Ann Pharmacother, vol. 38, n. 4, Apr 2004, pp. 710-3, DOI:10.1345/aph.1D328, PMID 14982978.
- ^ GL. Plosker, KL. Goa, Granisetron. A review of its pharmacological properties and therapeutic use as an antiemetic., in Drugs, vol. 42, n. 5, Nov 1991, pp. 805-24, PMID 1723376.
- ^ M. Aapro, M. Rabaeus, Re: The effects of ondansetron and granisetron on electrocardiography in children receiving chemotherapy for acute leukemia., in Am J Clin Oncol, vol. 28, n. 6, Dic 2005, pp. 634-5, PMID 16317278.
- ^ I. Oztop, M. Gencer; T. Okan; A. Yaren; E. Altekin; S. Turker; U. Yilmaz, Evaluation of cardiotoxicity of a combined bolus plus infusional 5-fluorouracil/folinic acid treatment by echocardiography, plasma troponin I level, QT interval and dispersion in patients with gastrointestinal system cancers., in Jpn J Clin Oncol, vol. 34, n. 5, Mag 2004, pp. 262-8, PMID 15231861.
- ^ A. Ganjare, AP. Kulkarni, Comparative electrocardiographic effects of intravenous ondansetron and granisetron in patients undergoing surgery for carcinoma breast: A prospective single-blind randomised trial., in Indian J Anaesth, vol. 57, n. 1, Gen 2013, pp. 41-5, DOI:10.4103/0019-5049.108560, PMID 23716765.
- ^ FG. Pinarli, M. Elli; A. Dagdemir; K. Baysal; S. Acar, Electrocardiographic findings after 5-HT3 receptor antagonists and chemotherapy in children with cancer., in Pediatr Blood Cancer, vol. 47, n. 5, Ott 2006, pp. 567-71, DOI:10.1002/pbc.20639, PMID 16317736.
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