Nel 1912 si cimentò completamente nel cinema (esperienza che iniziò nel 1909 ma come «comparsa»), ed interpretò il suo primo ruolo da protagonista in Romeo e Giulietta, mentre l'anno dopo fu la volta di Quo Vadis?. Fu anche alla Cines e nel 1914 passò alla Pasquali Film di Torino.
Altre sue importanti interpretazioni furono quelle in La signora dalle camelie (1915), Fedora (1916), Il processo Clémenceau (1917), Tosca (1918) e Dora o le spie (1919).
Dopo gli anni venti, a causa della crisi produttiva del cinema italiano, l'attività cinematografica di Serena fu più limitata. Girò anche due film all'estero, in Germania dal titolo Sterbende Völker - 2. Brennendes Meer e Sterbende Völker - 1. Heimat in Not, entrambi del 1922 e diretti da Robert Reinert, ed un film di produzione americana dal titolo The White Sister del 1923 diretto da Henry King.
Tornò alla regia con il film Zappatore del 1929, ma il suo ultimo film da regista (ed unico nel periodo sonoro) fu Zaganella e il cavaliere del 1932, che ebbe però scarso rilievo. Negli anni seguenti sempre meno furono le sue apparizioni sul grande schermo, e trovò occasionalmente qualche lavoro come direttore di produzione.
Ritiratosi a vita privata dopo il 1939, nei primi anni quaranta aprì un'attività commerciale, gestendo una latteria. Tornò al cinema nel 1949 e da allora prese parte a diversi film ma in ruoli marginali, come comparsa o «caratterista», come ne I soliti ignoti (1958) e Don Camillo monsignore... ma non troppo (1961), dove però risulta non accreditato.