Idoxuridina

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Idoxuridina
Nome IUPAC
1-[(2R,4S,5R)-4-idrossi-5-(idrossimetil)ossolan-2-il]-5-iodo-1,2,3,4-tetraidropirimidina-2,4-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC9H11IN2O5
Massa molecolare (u)354,099 g/mol
Numero CAS54-42-2
Numero EINECS200-207-8
Codice ATCD06BB01
PubChem5905
DrugBankDBDB00249
SMILES
C1C(C(OC1N2C=C(C(=O)NC2=O)I)CO)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		topica (crema e collirio)
Dati farmacocinetici
Escrezionerenale
Indicazioni di sicurezza
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L'Idoxuridina (o idossuridina) è un farmaco antivirale utilizzato come rimedio topico in dermatologia e oftalmologia per il trattamento delle infezioni da virus dell'herpes simplex (HSV), e in particolare delle cheratiti da HSV di tipo 1.[1] La molecola è un analogo nucleosidico, una forma modificata della deossiuridina, che in vitro ha dimostrato di inibire la replicazione di alcuni tipi di virus a DNA. La molecola venne sintetizzata dal farmacologo statunitense William Herman Prusoff verso la fine degli anni cinquanta.[2] In passato il farmaco è stato somministrato per via sistemica tuttavia tale utilizzo è stato abbandonato a causa della sua cardiotossicità. In Italia non è più in commercio in nessuna forma.[3]

Farmacodinamica

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I virus a DNA e gli herpes virus utilizzano la timidina nella sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). Idoxuridina nella sua struttura chimica è identica alla timidina, con l'unica eccezione del gruppo 5-metile che è stato sostituito dallo iodio. Idoxuridina interferisce con la sintesi del DNA virale, viene utilizzata come substrato per la DNA polimerasi virale, e porta alla formazione di DNA 'difettoso' in quanto la molecola viene incorporata nel filamento di DNA sostituendo molte delle normali basi di timidina. All'interno delle cellule la molecola viene convertita nel derivato 5'-monofosfato e successivamente subisce ulteriore fosforilazione fino a dar luogo a composti di e trifosfati. L'atomo di iodio che nella molecola è stato aggiunto al componente uracile blocca l'appaiamento delle basi dell'acido nucleico, e il risultato finale è l'inibizione della sintesi del DNA e la destabilizzazione di tutta la struttura del filamento di DNA, il che determina l'interruzione dell'accrescimento della catena di DNA virale. L'antivirale sembra possa anche interferire con l'attività dell'enzima timidina chinasi (TK, enzima fosforilante codificato da herpes simplex) e della DNA polimerasi per mezzo di un meccanismo di inibizione a feedback.

Farmacocinetica

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L'utilità del farmaco è fortemente limitata dalla sua scarsa solubilità in acqua. L'uso di idoxuridina è perciò destinato alla somministrazione topica,[4] in creme, pomate (in particolare in pomate oftalmiche) e recentementeanche in gel.[5] Dopo somministrazione per via oculare non si verifica alcun assorbimento sistemico. La penetrazione attraverso la cornea avviene con estrema difficoltà e per questo motivo l'azione del composto risulta efficace solo in caso di lesioni corneali superficiali (epiteliali). Anche in caso di un difetto dell'epitelio corneale, per la scarsa solubilità di idoxuridina, nell'umore acqueo possono essere rilevate solo tracce della molecola. Per lo stesso motivo si ritiene che il composto, a seguito di applicazione topica, non possa raggiungere la circolazione sistemica. In ogni caso a livello tissutale il farmaco viene rapidamente trasformato in iodouracile, uracile e ioduro, metaboliti non dotato di attività antivirale. In caso di somministrazione parenterale, idoxuridina viene prima desalogenata e quindi velocemente eliminata dall'organismo. Circa il 90% dello iodio presente nella molecola viene infatti riscontrato nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione.

Tossicologia

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Idoxuridina somministrata a dosaggi elevati si è dimostrata epatossica, provocando tra l'altro ittero colestatico. In uno studio sperimentale sui conigli in alcuni animali femmine gravide si sono osservati alcuni effetti teratogeni anche a seguito dell'instillazione oculare.

Usi clinici

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Il farmaco trova indicazione nel trattamento locale delle lesioni cutanee e mucose nonché delle cheratiti causate dal virus herpes simplex.[6][7][8] Le lesioni epiteliali corneali, in particolare le lesioni iniziali che si presentano con una ulcera dendritica, sono più sensibili alla terapia.[9][10] Al contrario l'infezione che si è già approfondita e ha interessato lo stroma tende a essere meno rispondente.[11] Idoxuridina è inefficace contro l'herpes simplex virus di tipo 2 (HSV2) e il virus varicella-zoster (VZV).[12]

Effetti collaterali e indesiderati

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L'applicazione su cute può comportare la comparsa di infiammazione, prurito o edema locale. Anche la somministrazione oftalmica può associarsi alla comparsa di irritazione locale, alterazioni della visione, fotofobia, lieve edema delle palpebre.[9] Occasionalmente viene riferita la formazione di un panno superficiale (opacità corneale) e di cheratite puntata. Con minore frequenza è possibile che si verifichi una stenosi oppure un'occlusione dei dotti lacrimali e congiuntivite follicolare.[13][14][15]

Controindicazioni

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Idoxuridina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure a uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmacologica.

Dosi terapeutiche

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In molti paesi idoxuridina è disponibile sia come unguento oftalmico, sia come soluzione oftalmica, sia come crema con concentrazioni di principio attivo variabili.[16] In caso di disturbi oculari il dosaggio consigliato per la pomata è di una applicazione sulla zona della lesione, a distanza di 3-4 ore nel corso della giornata, a intervalli regolari. È inoltre consigliata una applicazione prima di coricarsi. Il dosaggio della soluzione oftalmica è pari a 1 goccia nel sacco congiuntivale, ogni ora durante la giornata e ogni 2 ore durante la notte, fino al miglioramento clinico definitivo. Raggiunto il miglioramento si deve procedere con l'instillazione di 1 goccia ogni 2 ore durante il giorno e ogni 4 ore durante la notte, continuando per 3-4 giorni fino al raggiungimento della guarigione completa (dimostrabile colorando l'occhio e la cornea con della fluoresceina).[16] Nelle lesioni della cute e delle mucose è sufficiente applicare una piccola quantità di crema, con regolarità, sulla zona interessata dalla lesione, ogni 3-4 ore.

Gravidanza e allattamento

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Studi adeguatamente controllati nell'essere umano non sono mai stati eseguiti. Negli studi su animali gravidi idoxuridina sembra poter superare la barriera placentare determinando malformazioni anche quando viene somministrata per via topica.[17] Sui conigli e sui ratti sono state riportate malformazioni fetali e aberrazioni cromoscomiche. Non è noto se idoxuridina venga secreta nel latte materno. L'utilizzo del farmaco in donne gravide o che allattano al seno è consigliato solo sotto stretta osservazione medica e nel caso in cui i benefici attesi per la madre superano i rischi potenziali per il feto.

Interazioni

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  • Steroidi: la contemporanea somministrazione di idoxuridina e steroidi potrebbe accelerare la diffusione di una infezione virale. Per questo motivo questa associazione è generalmente controindicata nella cheratite superficiale da herpes simplex virus. Tuttavia gli steroidi possono essere necessari in quei soggetti che presentano una infezione oculare da herpes simplex con lesioni stromali, edema corneale oppure irite. In questi casi è bene che il trattamento con idoxuridina si prolunghi ancora per almeno un paio di giorni dopo la sospensione dello steroide.[18]

Note

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  1. ^ A. Patterson, BR. Jones, The management of ocular herpes., in Trans Ophthalmol Soc U K, vol. 87, 1967, pp. 59-84, PMID 4892489.
  2. ^ WH. Prusoff, Synthesis and biological activities of iododeoxyuridine, an analog of thymidine., in Biochim Biophys Acta, vol. 32, n. 1, marzo 1959, pp. 295-6, PMID 13628760.
  3. ^ Banca Dati farmaci dell'AIFA - Idoxuridina, su farmaci.agenziafarmaco.gov.it.
  4. ^ R. Hamuy, B. Berman, Treatment of Herpes simplex virus infections with topical antiviral agents., in Eur J Dermatol, vol. 8, n. 5, pp. 310-9, PMID 9683881.
  5. ^ AK. Seth, A. Misra; D. Umrigar, Topical liposomal gel of idoxuridine for the treatment of herpes simplex: pharmaceutical and clinical implications., in Pharm Dev Technol, vol. 9, n. 3, Ago 2004, pp. 277-89, PMID 15458233.
  6. ^ J. Dudgeon, SK. Bhargava; CA. Ross, Treatment of adenovirus infection of the eye with 5-iodo-2'-deoxyuridine. A double-blind trial., in Br J Ophthalmol, vol. 53, n. 8, Ago 1969, pp. 530-3, PMID 4309419.
  7. ^ J. Babel, P. Leuenberger, [Human herpetic keratitis: ultrastructure of the epithelial lesions before and after treatment with IDU]., in Arch Ophtalmol Rev Gen Ophtalmol, vol. 31, n. 10, Ott 1971, pp. 717-26, PMID 4256938.
  8. ^ D. Pavan-Langston, CS. Foster, Trifluorothymidine and idoxuridine therapy of ocular herpes., in Am J Ophthalmol, vol. 84, n. 6, Dic 1977, pp. 818-25, PMID 413436.
  9. ^ a b MJ. Corrigan, MJ. Gilkes; D. ST Clair Roberts, Treatment of dendritic corneal ulceration., in Br Med J, vol. 2, n. 5300, Ago 1962, pp. 304-5, PMID 13881470.
  10. ^ J. McGill, H. Williams; J. McKinnon; AD. Holt-Wilson; BR. Jones, Reassessment of idoxuridine therapy of herpetic keratitis., in Trans Ophthalmol Soc U K, vol. 94, n. 2, Lug 1974, pp. 542-52, PMID 4619856.
  11. ^ P. Payrau, CH. Dohlman, IDU In corneal wondhealing, in Am J Ophthalmol, vol. 57, Giu 1964, pp. 999-1002, PMID 14167229.
  12. ^ MS. Méndez e AC. Martenet, [Activity of iodo-deoxy-cytidin (IDC) on deep experimental herpetic keratitis]., in Ann Ocul (Paris), vol. 205, n. 2, febbraio 1972, pp. 199-205, PMID 5042820.
  13. ^ SK. Angra, IDU ocular toxicity., in Indian J Ophthalmol, vol. 25, n. 2, Lug 1977, pp. 38-41, PMID 615149.
  14. ^ WF. Hughes, Treatment of herpes simplex keratitis. A review., in Am J Ophthalmol, vol. 67, n. 3, marzo 1969, pp. 313-28, PMID 4304464.
  15. ^ BR. Jones, MK. Al-Hussaini, Therapeutic considerations in ocular vaccinia., in Trans Ophthalmol Soc U K, vol. 83, 1963, pp. 613-31, PMID 14123177.
  16. ^ a b SE. Otto, Radiopharmaceuticals (Strontium 89) and radiosensitizers (idoxuridine)., in J Intraven Nurs, vol. 21, n. 6, pp. 335-7, PMID 10392098.
  17. ^ M. Itoi, Y. Ishii, [Teratogenicity of IDU ophthalmic]., in Nihon Ganka Gakkai Zasshi, vol. 76, n. 1, gennaio 1972, pp. 52-4, PMID 5062649.
  18. ^ L. Krejci, H. Krejcová, Effects of I.D.U. and corticosteroids on corneal epithelium., in Can J Ophthalmol, vol. 9, n. 2, aprile 1974, pp. 221-4, PMID 4837784.

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