Valaciclovir

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Valaciclovir
Nome IUPAC
2-[(2-ammino-6-osso-3,6-diidro-9H-purin-9-il)metossi]etil (S)-2-ammino-3-metilbutanoato
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC13H20N6O4
Massa molecolare (u)324.336 g/mol
Numero CAS124832-26-4
Numero EINECS603-015-6
Codice ATCJ05AB11
PubChem135398742
DrugBankDBDB00577
SMILES
O=C(OCCOCn1c2N\C (=N/C(=O)c2nc1)N) [C@@H](N)C(C)C
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità55%
Legame proteico13–18%
Metabolismoepatico (trasformato in aciclovir)
Emivita<30 min (2.5-3.6h come aciclovir)
Escrezionerenale 40–50% (come aciclovir),
fecale 47% (come aciclovir)
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H302
Consigli P--- [1]
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Valaciclovir o valacyclovir (nella fase sperimentale conosciuto anche con la sigla BW256U87) è una molecola ad attività antivirale.[2] La molecola è un profarmaco di aciclovir, si tratta infatti dell'estere dell'aciclovir con la L-valina, che dopo essere stato assorbito, viene convertito ad aciclovir per metabolizzazione enzimatica di primo passaggio nel fegato. Valaciclovir è utilizzato per trattare le infezioni causate da herpes virus (quali l'herpes genitale, herpes labiale, herpes zoster e varicella) negli adulti e nei bambini. Il farmaco rallenta la crescita e la diffusione del virus dell'herpes, in modo tale che il corpo successivamente ne possa combattere l'infezione. Fa parte di una famiglia di molecole brevettate per la prima volta da un ricercatore italiano nel 1982 (Paolo Cornaglia Ferraris EP0077460 A2, pubblicato anche come CA1258149A1, DE3273785D1, EP0077460A3, EP0077460B1, US4567182).

Farmacodinamica

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Dopo l'assorbimento orale valaciclovir viene convertito in aciclovir. Quest'ultimo all'interno delle cellule infettate subisce una serie di fosforilazioni, mediate da alcune chinasi cellulari, fino a trasformarsi in aciclovir trifosfato. Aciclovir trifosfato è un analogo nucleosidico, che dopo essere stato incluso nel DNA virale inibisce competitivamente la DNA polimerasi. La catena del DNA perciò viene a interrompersi e contemporaneamente si blocca qualsiasi ulteriore replicazione virale. I risultati degli studi clinici con valaciclovir hanno dimostrato che il farmaco ha un effetto benefico significativo nella risoluzione del dolore associato all'infezione da herpes zoster. L'efficacia di valaciclovir è simile e sovrapponibile a quella di aciclovir nel trattamento dell'herpes simplex, ma i risultati vengono raggiunti impiegando dosi e una frequenza di somministrazione inferiore.[3]

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale valaciclovir cloridrato viene assorbito dal tratto gastrointestinale, rapidamente e completamente convertito in aciclovir e L-valina metabolizzato per opera delle cellule della parete intestinale o epatiche. La biodisponibilità assoluta di valaciclovir cloridrato è di gran lunga superiore (54,5% ± 9,1%) rispetto a quella dell'aciclovir e non viene alterata dalla somministrazione di cibo.[4] Ciò permette di ottenere concentrazioni plasmatiche di farmaco più elevate e quindi una somministrazione meno frequente rispetto ad aciclovir.[5]
Il legame della molecola con le proteine plasmatiche varia dal 13,5% al 17,9% (il legame di aciclovir alle proteine plasmatiche umane varia tra il 9% e il 33%). Nell'organismo umano valaciclovir viene convertito in aciclovir e L-valina per effetto di primo passaggio intestinale e/o metabolismo epatico. Aciclovir viene successivamente convertito in minima parte a metaboliti inattivi grazie ad alcuni enzimi: aldeide ossidasi, alcol deidrogenasi e aldeide deidrogenasi. Né valaciclovir né aciclovir vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Valaciclovir viene eliminato principalmente tramite l'emuntorio renale come aciclovir (in quantità superiore all'80% della dose somministrata) oppure come un metabolita di quest'ultimo: la 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG). Meno dell'1% di una dose assunta può essere ritrovato nelle urine come farmaco immodificato.[6]

Tossicologia

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Valaciclovir non presenta effetto mutageno, in vivo o in vitro. Studi sperimentali effettuati sul ratto e sul topo non hanno mostrato alcuna carcinogenicità.

Usi clinici

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La molecola viene utilizzata nel trattamento dell'herpes zoster nei soggetti di età superiore a 50 anni riducendo la durata e la gravità dell'infezione e perciò la percentuale di pazienti con dolore associato.[7][8][9][10] Trova inoltre indicazione nel trattamento delle infezioni genitali iniziali e recidivanti causate da herpes simplex.[11][12][13] Può anche essere utilizzato per il trattamento dell'herpes labialis: l'efficacia della molecola assunta dopo lo sviluppo della "febbre del labbro" (papule, vescicole o ulcere) non è stata però chiaramente stabilita.[14][15][16][17][18]

Valaciclovir è indicato per la profilassi dell'infezione e della patologia da citomegalovirus (CMV), in particolare a seguito di trapianto renale, eccetto che a seguito di trapianto polmonare. Nelle encefalopatie, inoltre diminuisce del 50% la mortalità e ne riduce le conseguenze neurologiche. In molti test si è dimostrato efficace a ridurre il virus HIV quando compresente con herpes simplex.

Effetti collaterali e indesiderati

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Tipi di reazioni Comuni (>1/100, <1/10) Non comuni
(>1/1.000, <1/100)		 Rare
(>1/10.000, <1/1.000)		 Molto rare (<1/10.000) Frequenza non nota
Sistema immunitario
Sangue e sistema linfatico
  • Trombocitopenia
  • Leucopenia
Disturbi del sistema nervoso
  • Cefalea
Disturbi psichiatrici
Disturbi gastrointestinali
Disturbi epatobiliari
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Disturbi renali e delle vie urinarie
  • Alterazione della funzionalità renale
Disturbi della cute e tessuto sottocutaneo

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, ad aciclovir, oppure a uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica.

Gravidanza e allattamento

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Anche se i dati disponibili sembrano indicare l'assenza di effetti indesiderati di valaciclovir e aciclovir sulla gravidanza o sulla salute del feto e del neonato, il farmaco non deve essere utilizzato in donne gravide se non in caso di assoluta necessità. La Food and Drug Administration ha inserito valaciclovir in classe B per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo e i farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).[19][20]
Aciclovir, il metabolita principale del valaciclovir, è escreto nel latte materno. L'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto a causa del rischio di trasmissione dell'infezione al neonato, e questo a maggior ragione se è necessario ricorrere a un trattamento sistemico sulla madre affetta da una grave infezione.

Interazioni

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  • Cimetidina: la co-somministrazione con valaciclovir determina un innalzamento dell'AUC di quest'ultimo pari a circa il 20%. L'aggiustamento del dosaggio non viene comunque ritenuto necessario.[21]
  • Probenecid: la terapia di associazione con valaciclovir comporta un incremento dell'AUC di quest'ultimo del 40% circa. Di norma non è necessario alcun adeguamento del dosaggio del farmaco.[21]

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 28.02.2010, riferita al cloridrato idrato
  2. ^ MA. Jacobson, Valaciclovir (BW256U87): the L-valyl ester of acyclovir., in J Med Virol, Suppl 1, 1993, pp. 150-3, PMID 8245883.
  3. ^ KR. Beutner, Valacyclovir: a review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties, and clinical efficacy., in Antiviral Res, vol. 28, n. 4, Dic 1995, pp. 281-90, PMID 8669888.
  4. ^ S. Weller, MR. Blum; M. Doucette; T. Burnette; DM. Cederberg; P. de Miranda; ML. Smiley, Pharmacokinetics of the acyclovir pro-drug valaciclovir after escalating single- and multiple-dose administration to normal volunteers., in Clin Pharmacol Ther, vol. 54, n. 6, Dic 1993, pp. 595-605, PMID 8275615.
  5. ^ CM. Perry, D. Faulds, Valaciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections., in Drugs, vol. 52, n. 5, Nov 1996, pp. 754-72, PMID 9118821.
  6. ^ C. MacDougall, BJ. Guglielmo, Pharmacokinetics of valaciclovir., in J Antimicrob Chemother, vol. 53, n. 6, Giu 2004, pp. 899-901, DOI:10.1093/jac/dkh244, PMID 15140857.
  7. ^ ML. Smiley, A. Murray; P. de Miranda, Valacyclovir HCl (Valtrex): an acyclovir prodrug with improved pharmacokinetics and better efficacy for treatment of zoster., in Adv Exp Med Biol, vol. 394, 1996, pp. 33-9, PMID 8815698.
  8. ^ KS. Erlich, Management of herpes simplex and varicella-zoster virus infections., in West J Med, vol. 166, n. 3, Mar 1997, pp. 211-5, PMID 9143202.
  9. ^ R. Snoeck, G. Andrei; E. De Clercq, Current pharmacological approaches to the therapy of varicella zoster virus infections: a guide to treatment., in Drugs, vol. 57, n. 2, Feb 1999, pp. 187-206, PMID 10188760.
  10. ^ AM. Enright, C. Prober, Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections., in Herpes, vol. 10, n. 2, Ago 2003, pp. 32-7, PMID 14577952.
  11. ^ JS. Brantley, L. Hicks; K. Sra; SK. Tyring, Valacyclovir for the treatment of genital herpes., in Expert Rev Anti Infect Ther, vol. 4, n. 3, Giu 2006, pp. 367-76, DOI:10.1586/14787210.4.3.367, PMID 16771614.
  12. ^ DA. Baker, Valacyclovir in the treatment of genital herpes and herpes zoster., in Expert Opin Pharmacother, vol. 3, n. 1, Gen 2002, pp. 51-8, DOI:10.1517/14656566.3.1.51, PMID 11772333.
  13. ^ MD. Moomaw, P. Cornea; RC. Rathbun; KA. Wendel, Review of antiviral therapy for herpes labialis, genital herpes and herpes zoster., in Expert Rev Anti Infect Ther, vol. 1, n. 2, Ago 2003, pp. 283-95, PMID 15482124.
  14. ^ JJ. Wu, MH. Brentjens; G. Torres; K. Yeung-Yue; P. Lee; SK. Tyring, Valacyclovir in the treatment of herpes simplex, herpes zoster, and other viral infections., in J Cutan Med Surg, vol. 7, n. 5, pp. 372-81, DOI:10.1007/s10227-002-0140-3, PMID 14505192.
  15. ^ D. Elish, F. Singh; JM. Weinberg, Therapeutic options for herpes labialis, I: Oral agents., in Cutis, vol. 74, n. 1, Lug 2004, pp. 31-4, PMID 15293697.
  16. ^ SB. Woo, SJ. Challacombe, Management of recurrent oral herpes simplex infections., in Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 103 Suppl, Mar 2007, pp. S12.e1-18, DOI:10.1016/j.tripleo.2006.11.004, PMID 17379150.
  17. ^ C. Cernik, K. Gallina; RT. Brodell, The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review., in Arch Intern Med, vol. 168, n. 11, Giu 2008, pp. 1137-44, DOI:10.1001/archinte.168.11.1137, PMID 18541820.
  18. ^ G. Worrall, Herpes labialis., in Clin Evid (Online), vol. 2009, 2009, PMID 21726482.
  19. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  20. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  21. ^ a b F. De Bony, M. Tod; R. Bidault; NT. On; J. Posner; P. Rolan, Multiple interactions of cimetidine and probenecid with valaciclovir and its metabolite acyclovir., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 46, n. 2, Feb 2002, pp. 458-63, PMID 11796358.

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