PLK4

PLK4
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 2N19, 3COK, 4JXF, 4N7V, 4N7Z, 4N9J, 4YUR, 4YYP
識別子
記号	PLK4, SAK, STK18, MCCRP2, polo like kinase 4
外部ID	OMIM: 605031 MGI: 101783 HomoloGene: 7962 GeneCards: PLK4
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 4番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 127,880,893 bp[1] 終点 127,899,224 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 3番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 40,754,454 bp[2] 終点 40,771,318 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • トランスフェラーゼ活性 • ヌクレオチド結合 • protein kinase activity • キナーゼ活性 • protein serine/threonine kinase activity • 血漿タンパク結合 • ATP binding • identical protein binding 細胞の構成要素 • 細胞質 • 中心体 • deuterosome • XY body • 核小体 • 中心小体 • 分裂溝 • 細胞骨格 • 細胞核 • 細胞質基質 生物学的プロセス • trophoblast giant cell differentiation • リン酸化 • de novo centriole assembly involved in multi-ciliated epithelial cell differentiation • G2/M transition of mitotic cell cycle • centriole replication • positive regulation of centriole replication • ciliary basal body-plasma membrane docking • regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle • タンパク質リン酸化 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	10733	20873
Ensembl	ENSG00000142731	ENSMUSG00000025758
UniProt	O00444,H0YAL6	Q64702
RefSeq (mRNA)	NM_001190799 NM_001190801 NM_014264	NM_011495 NM_173169
RefSeq (タンパク質)	NP_001177728 NP_001177730 NP_055079	NP_035625 NP_775261
場所 (UCSC)	Chr 4: 127.88 – 127.9 Mb	Chr 4: 40.75 – 40.77 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

PLK4（polo like kinase 4）は、ヒトではPLK4遺伝子によってコードされる酵素（プロテインキナーゼ）である^[5]。線虫Caenorhabditis elegansのホモログはZYG-1と呼ばれる^[6]。

機能

PLK4はPoloファミリーのセリン/スレオニンキナーゼであり、中心小体に局在している。中心小体は、中心体に存在する微小管を基盤とした構造体である。このタンパク質は、細胞周期中での中心小体の複製を調節している^[5]。PLK4の過剰発現は中心体の増幅をもたらし、PLK4のノックダウンは中心体の喪失をもたらす^[7][8]。

構造

PLK4には、N末端のキナーゼドメイン（12–284番残基）とC末端の局在ドメイン（596–898番残基）が含まれている^[9]。他のPolo様キナーゼにはC末端に2つのPolo boxドメイン（PBD）が含まれているが、PLK4にはさらに3つ目のPBDが存在し、これらっはオリゴマー化や標的化を促進するとともに、トランス自己リン酸化を促進することで中心体の複製が各細胞周期に一度だけ起こるよう制限している^[9]。

がんの薬剤標的として

PLK4の酵素活性の阻害剤は、がんの治療薬としての可能性を有している^[10][11]。PLK4阻害剤R1530は、有糸分裂チェックポイントキナーゼBubR1をダウンレギュレーションして多倍体化をもたらし、がん細胞を不安定にすることで化学療法に対する感受性を高める。正常な細胞はR1530の多倍体化誘導作用に対しては抵抗性を持つ^[12]。

他のPLK4阻害剤CFI-400945は、乳がんや卵巣がんの動物モデルにおいて効果が示されている^[13][14]。

また他のPLK4阻害剤セントリノン（centrinone）は、ヒトやその他の脊椎動物の細胞種において中心小体の枯渇をもたらし、細胞周期がG₁期でp53依存的に停止することが報告されている^[15]。ケミカルジェネティクス（英語版）アプローチによるPLK4の制御によって、このp53依存的な細胞周期の停止は検証されている^[16]。

PLK4は悪性ラブドイド腫瘍（英語版）、髄芽腫、そしておそらく脳のその他の胎児性腫瘍における治療標的としても同定されている^{[17][18][19][20]}。

相互作用と基質

PLK4の基質としては、STIL（英語版）、GCP6（英語版）^[21]、HAND1（英語版）^[22][23]、ECT2（英語版）^[24]、FBXW5（英語版）^[25]、そしてPLK4自身（自己リン酸化）が記載されている、PLK4の自己リン酸化は、ユビキチン化とその後のプロテアソームによる分解を引き起こす^[26][27]。

PLK4はストラティフィン（英語版）と相互作用することが示されている^[28]。

出典

1. ^ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000142731 - Ensembl, May 2017
2. ^ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025758 - Ensembl, May 2017
3. Human PubMed Reference:
4. Mouse PubMed Reference:
5. ^ “PLK4 polo like kinase 4 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2024年10月20日閲覧。
6. “Structure of the C. elegans ZYG-1 cryptic polo box suggests a conserved mechanism for centriolar docking of Plk4 kinases”. Structure 22 (8): 1090–1104. (August 2014). doi:10.1016/j.str.2014.05.009. PMC 4126857. PMID 24980795. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4126857/. 
7. “Oncogene-like induction of cellular invasion from centrosome amplification”. Nature 510 (7503): 167–71. (June 2014). Bibcode: 2014Natur.510..167G. doi:10.1038/nature13277. PMC 4061398. PMID 24739973. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4061398/. 
8. “The Polo kinase Plk4 functions in centriole duplication”. Nature Cell Biology 7 (11): 1140–6. (November 2005). doi:10.1038/ncb1320. PMID 16244668. 
9. ^ “The structure of the plk4 cryptic polo box reveals two tandem polo boxes required for centriole duplication”. Structure 20 (11): 1905–17. (November 2012). doi:10.1016/j.str.2012.08.025. PMC 3496063. PMID 23000383. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3496063/. 
10. “Evaluation of Protein Kinase Inhibitors with PLK4 Cross-Over Potential in a Pre-Clinical Model of Cancer”. International Journal of Molecular Sciences 20 (9): 2112. (April 2019). doi:10.3390/ijms20092112. PMC 6540285. PMID 31035676. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6540285/. 
11. Mason, Jacqueline; Wei, Sam; Luo, Xunyi; Nadeem, Vincent; Kiarash, Reza; Huang, Ping; Awrey, Don; Leung, Genie et al. (2011-04-15). “Abstract LB-215: Inhibition of Polo-like kinase 4 as an anti-cancer strategy” (英語). Cancer Research 71 (8_Supplement): LB–215–LB-215. doi:10.1158/1538-7445.AM2011-LB-215. ISSN 0008-5472. https://aacrjournals.org/cancerres/article/71/8_Supplement/LB-215/575022/Abstract-LB-215-Inhibition-of-Polo-like-kinase-4. 
12. “Small-molecule inducer of cancer cell polyploidy promotes apoptosis or senescence: Implications for therapy”. Cell Cycle 9 (16): 3364–75. (August 2010). doi:10.4161/cc.9.16.12732. PMID 20814247. 
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20. “Evaluation of Protein Kinase Inhibitors with PLK4 Cross-Over Potential in a Pre-Clinical Model of Cancer”. International Journal of Molecular Sciences 20 (9): 2112. (April 2019). doi:10.3390/ijms20092112. PMC 6540285. PMID 31035676. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6540285/. 
21. “GCP6 is a substrate of Plk4 and required for centriole duplication”. Journal of Cell Science 125 (Pt 2): 486–96. (January 2012). doi:10.1242/jcs.093930. PMID 22302995. 
22. “Nucleolar release of Hand1 acts as a molecular switch to determine cell fate”. Nature Cell Biology 9 (10): 1131–41. (October 2007). doi:10.1038/ncb1633. PMID 17891141. 
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27. “Plk4 trans-autophosphorylation regulates centriole number by controlling betaTrCP-mediated degradation”. Journal of Cell Science 123 (Pt 13): 2163–9. (July 2010). doi:10.1242/jcs.068502. PMID 20516151. http://jcs.biologists.org/content/joces/123/13/2163.full.pdf. 
28. “Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network”. Nature 437 (7062): 1173–8. (October 2005). Bibcode: 2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. 

関連文献

• “Plk4-induced centriole biogenesis in human cells”. Developmental Cell 13 (2): 190–202. (August 2007). doi:10.1016/j.devcel.2007.07.002. PMID 17681131. https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10088/1/Kleylein_Sohn_Julia.pdf. 
• “SAK/PLK4 is required for centriole duplication and flagella development”. Current Biology 15 (24): 2199–207. (December 2005). Bibcode: 2005CBio...15.2199B. doi:10.1016/j.cub.2005.11.042. PMID 16326102. https://serval.unil.ch/resource/serval:BIB_9CF1AAD386B9.P001/REF.pdf. 
• “The Polo kinase Plk4 functions in centriole duplication”. Nature Cell Biology 7 (11): 1140–6. (November 2005). doi:10.1038/ncb1320. PMID 16244668. 
• “Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network”. Nature 437 (7062): 1173–8. (October 2005). Bibcode: 2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. 
• “SAK, a new polo-like kinase, is transcriptionally repressed by p53 and induces apoptosis upon RNAi silencing”. Neoplasia 7 (4): 312–23. (April 2005). doi:10.1593/neo.04325. PMC 1501148. PMID 15967108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1501148/. 
• “High-throughput mapping of a dynamic signaling network in mammalian cells”. Science 307 (5715): 1621–5. (March 2005). Bibcode: 2005Sci...307.1621B. doi:10.1126/science.1105776. PMID 15761153. 
• “Sequence comparison of human and mouse genes reveals a homologous block structure in the promoter regions”. Genome Research 14 (9): 1711–8. (September 2004). doi:10.1101/gr.2435604. PMC 515316. PMID 15342556. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC515316/. 
• “Comparative expression of the mitotic regulators SAK and PLK in colorectal cancer”. Annals of Surgical Oncology 8 (9): 729–40. (October 2001). doi:10.1007/s10434-001-0729-6. PMID 11597015. 
• “Sak serine-threonine kinase acts as an effector of Tec tyrosine kinase”. The Journal of Biological Chemistry 276 (42): 39012–20. (October 2001). doi:10.1074/jbc.M106249200. PMID 11489907. 
• “Sak kinase gene structure and transcriptional regulation”. Gene 241 (1): 65–73. (January 2000). doi:10.1016/S0378-1119(99)00467-9. PMID 10607900. 
• “Identification of 21 novel human protein kinases, including 3 members of a family related to the cell cycle regulator nimA of Aspergillus nidulans”. Cell Growth & Differentiation 4 (10): 821–30. (October 1993). PMID 8274451. 

外部リンク

• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: O00444 (Human Serine/threonine-protein kinase PLK4) at the PDBe-KB.
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q64702 (Mouse Serine/threonine-protein kinase PLK4) at the PDBe-KB.