Ryanodinereceptor

Cytoplasmatische structuur van gefosforyliseerd RyR2 in een open conformatie. Moleculaire oppervlakteweergave met de tetramere samenstelling en het calciumkanaal in het midden. Het poriedomein (zichtbaar rood gedeelte) is ingebed in het membraan van het sarcoplasmatisch of endoplasmatisch reticulum.

De ryanodinereceptoren (RyR) zijn een familie van intracellulaire calciumkanalen die voorkomen in bijna alle dierlijke cellen, en met name in de exciteerbare (prikkelbare) cellen zoals neuronen en spiercellen. Ze zijn genoemd naar de stof ryanodine, die in staat is ze te blokkeren. Wanneer een actiepotentiaal optreedt laten de ryanodinereceptoren calciumionen vrij uit het endoplasmatisch reticulum of sarcoplasmatisch reticulum. In spiercellen dient dit om de samentrekking van de spier te bewerkstelligen.

De bekende leden van de RyR-familie zijn:

  • RyR1, die vooral voorkomt in skeletspier
  • RyR2, die vooral voorkomt in het myocard
  • RyR3, die vooral voorkomt in de hersenen
  • Niet-zoogdiergewervelde dieren brengen doorgaans twee RyR-isovormen tot expressie, genaamd RyR-alfa en RyR-bèta.
  • Veel ongewervelde dieren, waaronder de modelorganismen Drosophila melanogaster (fruitvlieg) en Caenorhabditis elegans, hebben slechts één isovorm. Bij niet-metazoïsche soorten kunnen calciumafgiftekanalen met sequentiehomologie met RyR's worden gevonden, maar deze zijn korter dan die van zoogdieren en komen meer overeen met IP3-receptoren.

RyR1 komt voornamelijk tot expressie in de skeletspieren, maar wordt ook aangetroffen in de Purkinjecellen van het cerebellum. In dwarsgestreepte spieren is RYR1 direct gekoppeld aan de dihydropyridinereceptoren in het membraan van de transversale tubuli (buisvormige celmembraanplooien). Wanneer de calciumkanalen van het L-type een conformatie verandering ondergaan, veroorzaakt door het actiepotentiaal van de spier, gaan de RyR1-kanalen open. Op deze manier komen calciumionen in eerste instantie vrij uit het sarcoplasmatisch reticulum in het cytosol van de spiercel. RyR1 speelt dus een sleutelrol in elektromechanische koppeling. Mutaties van het RyR1-gen worden waargenomen bij Central-Core-Myopathie en multicore myopathie. Ze vertegenwoordigen een essentiële dispositie voor de ontwikkeling van maligne hyperthermie en kunnen worden geremd door dantrolen, dat ook de therapie van deze ziekte vormt.

RyR2 komt tot expressie in de hartspier. Mutaties van dit receptorsubtype leiden tot catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie, een autosomaal dominant overervende vorm van ventriculaire tachycardie, die gepaard gaat met merkbare verwijding van het QRS-complex op het ECG en die kan leiden tot syncope en plotselinge hartdood.[1]

RyR3 komt tot expressie in de skeletspieren tijdens de ontwikkeling van de foetus en de neonatale periode (pasgeborenen tot vier weken), maar blijft hoofdzakelijk beperkt tot de hersenen bij volwassenen. Hier kan dit subtype betrokken zijn bij leerprocessen.[2]

Koppeling van het spieractiepotentiaal aan de afgifte van Ca2+ uit het sarcoplasmatisch reticulum - de dihydropyridinereceptor en de ryanodinereceptor

Ryanodinereceptoren bemiddelen in de afgifte van calcium-ionen uit het sarcoplasmatisch reticulum en endoplasmatisch reticulum, een essentiële stap in spiercontractie.[3] In skeletspieren vindt activering van ryanodinereceptoren plaats via een fysieke koppeling met de dihydropyridinereceptor (een spanningsafhankelijk L-type-calciumkanaal), terwijl in hartspierweefsel is het primaire activeringsmechanisme calcium-geïnduceerde calciumafgifte, wat de uitstroom van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum veroorzaakt.[4]

Er is aangetoond dat de afgifte van calcium door een aantal ryanodinereceptoren in een ryanodinereceptorcluster resulteert in een spatiotemporeel beperkte stijging van cytosolisch calcium, die kan worden gevisualiseerd als een calciumvonk.[5] Ryanodinereceptoren liggen zeer dicht bij de mitochondriën en het is aangetoond dat de calciumafgifte uit ryanodinereceptor de ATP-productie in hart- en pancreascellen reguleert.[6][7][8]

Ryanodinereceptoren zijn vergelijkbaar met de inositoltrifosfaatreceptor (IP3 of InsP3) en worden gestimuleerd om Ca2+ naar het cytosol te transporteren door Ca2+ aan zijn cytosolische kant te herkennen, waardoor een positieve feedback-mechanisme tot stand wordt gebracht; een kleine hoeveelheid Ca2+ in het cytosol nabij de receptor zorgt ervoor dat er nog meer Ca2+ vrijkomt (door calcium geïnduceerde afgifte van calcium/CICR).[3] Naarmate de concentratie van intracellulair Ca2+ echter stijgt, kan dit het sluiten van de ryanodinereceptor veroorzaken, waardoor de totale uitputting van het sarcoplasmatisch reticulum wordt voorkomen. Hierdoor is een grafiek van de openingswaarschijnlijkheid voor de ryanodinereceptor als functie van de Ca2+-concentratie een klokcurve is.[9] Bovendien kan ryanodinereceptor de Ca2+-concentratie in het sarcoplasmatisch reticulum en endoplasmatisch reticulum waarnemen en zich spontaan openen in een proces dat bekend staat als door overbelasting geïnduceerde calciumafgifte (SOICR).[10]

Ryanodinereceptoren zijn vooral belangrijk in neuronen en spiercellen. In hart- en pancreas-cellen neemt een andere tweede boodschapper (cyclisch ADP-ribose) deel aan het activeren va de receptor.

Ryanodinereceptoren zijn homotetrameren met meerdere domeinen die de intracellulaire afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch en endoplasmatisch reticulum reguleren. Het zijn de grootste bekende ionkanalen met een gewicht van meer dan 2 megadalton en hun structurele complexiteit maakt een grote verscheidenheid aan allosterische regulatiemechanismen mogelijk.

De RyR1 cryo-EM-structuur onthulde een grote cytosolische assemblage gebouwd op een uitgebreid α-solenoïd geraamte die belangrijke regulerende domeinen met de porie verbindt. De RyR1-poriearchitectuur deelt de algemene structuur van de superfamilie van zes transmembraanionkanalen. Een uniek domein dat tussen de tweede en derde transmembraanhelix is ingevoegd, werkt nauw samen met gepaarde EF-handen afkomstig van het α-solenoïde-geraamte, wat een mechanisme suggereert voor het poorten (gating) van Ca2+.

Rol bij ziekte

[bewerken | brontekst bewerken]
Lintdiagram van calmoduline met een associatie met RyR1, veroorzakend maligne hyperthermie

RyR1-mutaties worden in verband gebracht met maligne hyperthermie en de spierziekte central core disease (CCD). (CCD veroorzaakt een lege plek in een spiercel).[11] Mutant-type RyR1-receptoren die worden blootgesteld aan vluchtige anesthetica of andere pijnstillende middelen kunnen een verhoogde chemische affiniteit vertonen voor cytoplasmatisch Ca2+ op activerende plaatsen, evenals een verminderde cytoplasmatische Ca2+-affiniteit op remmende plaatsen.[12] De afbraak van dit terugkoppelingsmechanisme, veroorzaakt een ongecontroleerde afgifte van Ca2+ in het cytoplasma en een verhoogde ATP-hydrolyse als gevolg van ATPase-enzymen die Ca2+ terugbrengen naar het sarcoplasmatisch reticulum. Dit leidt tot overmatige warmteontwikkeling.[13]

RyR2-mutaties spelen een rol bij door stress geïnduceerde veelvormige, ventriculaire tachycardie en aritmogene rechterventrikeldysplasie (ARVD). Er is ook aangetoond dat de niveaus van het type RyR3 sterk verhoogd zijn in PC12-cellen die het mutante menselijke Preseniline 1 tot overexpressie brengen en in hersenweefsel bij knockin-muizen die het mutante Preseniline 1 op normale niveaus tot expressie brengen[14] en dus een rol kunnen spelen in de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer.[15]

De aanwezigheid van antilichamen tegen ryanodinereceptoren in bloedserum is ook in verband gebracht met myasthenia gravis.[3]

Plotselinge hartstilstand bij verschillende jonge individuen in de Amish-gemeenschap (waarvan er vier uit dezelfde familie kwamen) werd herleid tot homozygote duplicatie van een mutant van het RyR2-gen.[16] Normale (wildtype) ryanodinereceptoren zijn betrokken bij CICR (Calcium induced calcium release) in het hart en andere spieren. RyR2 functioneert voornamelijk in het myocardium (hartspierweefsel).

  1. Jiang et al.: RyR2-mutaties gekoppeld aan ventriculaire tachycardie en plotselinge dood verlagen de drempel voor winkeloverbelasting -geïnduceerde Ca2+-afgifte (SOICR). PNAS. 2004;101(35):13062-7. PMID 15322274
  2. Balschun et al.: Deletion of the ryanodine receptor type 3 (RyR3) impairs forms of synaptic plasticity and spatial learning. EMBO J 1999;18: 5264-5273. PMID 10508160
  3. a b c Santulli G, Marks AR (2015). Essential Roles of Intracellular Calcium Release Channels in Muscle, Brain, Metabolism, and Aging. Current Molecular Pharmacology 8 (2): 206–222. PMID 25966694. DOI: 10.2174/1874467208666150507105105.
  4. Fabiato A (July 1983). Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum. The American Journal of Physiology 245 (1): C1-14. PMID 6346892. DOI: 10.1152/ajpcell.1983.245.1.C1.
  5. Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (October 1993). Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle. Science 262 (5134): 740–744. PMID 8235594. DOI: 10.1126/science.8235594.
  6. Bround MJ, Wambolt R, Luciani DS, Kulpa JE, Rodrigues B, Brownsey RW, Allard MF, Johnson JD (June 2013). Cardiomyocyte ATP production, metabolic flexibility, and survival require calcium flux through cardiac ryanodine receptors in vivo. The Journal of Biological Chemistry 288 (26): 18975–18986. PMID 23678000. PMC 3696672. DOI: 10.1074/jbc.M112.427062.
  7. Tsuboi T, da Silva Xavier G, Holz GG, Jouaville LS, Thomas AP, Rutter GA (January 2003). Glucagon-like peptide-1 mobilizes intracellular Ca2+ and stimulates mitochondrial ATP synthesis in pancreatic MIN6 beta-cells. The Biochemical Journal 369 (Pt 2): 287–299. PMID 12410638. PMC 1223096. DOI: 10.1042/BJ20021288.
  8. Dror V, Kalynyak TB, Bychkivska Y, Frey MH, Tee M, Jeffrey KD, Nguyen V, Luciani DS, Johnson JD (April 2008). Glucose and endoplasmic reticulum calcium channels regulate HIF-1beta via presenilin in pancreatic beta-cells. The Journal of Biological Chemistry 283 (15): 9909–9916. PMID 18174159. DOI: 10.1074/jbc.M710601200.
  9. Meissner G, Darling E, Eveleth J (January 1986). Kinetics of rapid Ca2+ release by sarcoplasmic reticulum. Effects of Ca2+, Mg2+, and adenine nucleotides. Biochemistry 25 (1): 236–244. PMID 3754147. DOI: 10.1021/bi00349a033.
  10. Van Petegem F (September 2012). Ryanodine receptors: structure and function. The Journal of Biological Chemistry 287 (38): 31624–31632. PMID 22822064. PMC 3442496. DOI: 10.1074/jbc.r112.349068.
  11. Robinson RL, Brooks C, Brown SL, Ellis FR, Halsall PJ, Quinnell RJ, Shaw MA, Hopkins PM (August 2002). RYR1 mutations causing central core disease are associated with more severe malignant hyperthermia in vitro contracture test phenotypes. Human Mutation 20 (2): 88–97. PMID 12124989. DOI: 10.1002/humu.10098.
  12. Yang T, Ta TA, Pessah IN, Allen PD (July 2003). Functional defects in six ryanodine receptor isoform-1 (RyR1) mutations associated with malignant hyperthermia and their impact on skeletal excitation-contraction coupling. The Journal of Biological Chemistry 278 (28): 25722–25730. PMID 12732639. DOI: 10.1074/jbc.m302165200.
  13. Reis M, Farage M, de Meis L (1 januari 2002). Thermogenesis and energy expenditure: control of heat production by the Ca(2+)-ATPase of fast and slow muscle. Molecular Membrane Biology 19 (4): 301–310. PMID 12512777. DOI: 10.1080/09687680210166217.
  14. Chan SL, Mayne M, Holden CP, Geiger JD, Mattson MP (June 2000). Presenilin-1 mutations increase levels of ryanodine receptors and calcium release in PC12 cells and cortical neurons. The Journal of Biological Chemistry 275 (24): 18195–18200. PMID 10764737. DOI: 10.1074/jbc.M000040200.
  15. Gong S, Su BB, Tovar H, Mao C, Gonzalez V, Liu Y, Lu Y, Wang KS, Xu C (June 2018). Polymorphisms Within RYR3 Gene Are Associated With Risk and Age at Onset of Hypertension, Diabetes, and Alzheimer's Disease. American Journal of Hypertension 31 (7): 818–826. PMID 29590321. DOI: 10.1093/ajh/hpy046.
  16. Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC, Russell BG, Hamrick SK, Kim CS, Haglund-Turnquist CM, Johnsrude CL, Atkins DL, Ochoa Nunez LA, Law I, Temple J, Ackerman MJ (March 2020). Identification of a Novel Homozygous Multi-Exon Duplication in RYR2 Among Children With Exertion-Related Unexplained Sudden Deaths in the Amish Community. JAMA Cardiology 5 (3): 13–18. PMID 31913406. PMC 6990654. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.5400.