Receptor 5-HT2B

Receptor 5-hydroksytryptaminy 2B (5-HT2B), receptor serotoniny 2B – białko kodowane u ludzi przez gen HTR2B[1][2]. 5-HT2B należy do rodziny receptorów 5-HT2, które wiążą się z serotoniną (5-hydroksytryptaminą, 5-HT). Podobnie jak wszystkie receptory 5-HT2, receptor 5-HT2B jest sprzężony z białkiem Gq/G11,, odpowiedzialnym za dalszą transdukcję wyjściowego sygnału, co końcowo prowadzi do aktywacji fosfolipazy C.

Rozmieszczenie tkankowe i funkcja

[edytuj | edytuj kod]

Odkryty po raz pierwszy w szczurzym żołądku, receptor 5-HT2B był początkowo trudny do opisania ze względu na jego strukturalne podobieństwo do innych receptorów 5-HT2, zwłaszcza 5-HT2C[3]. Receptory 5-HT2C (którego podtypem jest receptor 5-HT2B) pośredniczą w wielu ośrodkowych i obwodowych fizjologicznych funkcjach serotoniny, która wpływa na układ sercowo-naczyniowy poprzez skurcz naczyń krwionośnych oraz poprzez zmianę kształtu płytek krwi. Serotonina wpływa też na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) poprzez sensytyzację na bodźce czuciowe oraz pośredniczy w niektórych efektach halucynogennych pochodnych amfetaminy. Receptor 5-HT2B znajduje się w kilku obszarach OUN, w tym w polu podwzgórzowym grzbietowym, korze czołowej, przyśrodkowym ciele migdałowatym, a także oponach mózgowych[4]. Jednak jego najważniejszą rolą jest działanie w obwodowym układzie nerwowym (PNS), gdzie utrzymuje żywotność i wydajność płatków zastawek serca[5].

Funkcje w organizmie człowieka i innych zwierząt:

[edytuj | edytuj kod]

Ośrodkowy układ nerwowy

[edytuj | edytuj kod]

Inhibicja wychwytu serotoniny i dopaminy, skutki behawioralne[6].

Regulacja uwalniania serotoniny

[edytuj | edytuj kod]

Receptory 5-HT2B regulują uwalnianie serotoniny za pośrednictwem transportera serotoniny (5-HTT) i są ważne zarówno dla normalnej fizjologicznej regulacji poziomu serotoniny w osoczu krwi[7], jak i przy gwałtownym uwalnianiu serotoniny powodowanym przez substancje psychoaktywne takie jak MDMA[6]. Aktywacja receptora 5-HT2B wydaje się chronić przed rozwojem zespołu serotoninowego w następstwie podwyższonego zewnątrzkomórkowego poziomu serotoniny[8], pomimo jego roli w modulowaniu uwalniania serotoniny.

Układ naczyniowy

[edytuj | edytuj kod]

Zwężenie naczyń płucnych[9].

Serce

[edytuj | edytuj kod]

Receptor 5-HT2B reguluje budowę i funkcje serca, jak wykazano na podstawie nieprawidłowego rozwoju serca obserwowanego u myszy pozbawionych receptora 5-HT2B[10]. Nadmierna stymulacja tego receptora powoduje patologiczną proliferację fibroblastów zastawki serca[11], co prowadzi do występowania wad zastawkowych[12][13]. Receptory te ulegają również nadekspresji w ludzkim niewydolnym sercu. Natomiast odkryto, że antagonisty receptorów 5- HT2B zapobiegają patologicznemu przerostowi serca wywołanemu zarówno angiotensyną II, jak i agonistami beta-adrenergicznymi u myszy[14][15][16].

Znaczenie kliniczne

[edytuj | edytuj kod]

Niektóre badania wykazały znaczącą zależność pomiędzy agonizmem receptora 5-HT2B a występowaniem polekowej wady serca[17][18][19]. Skandal Fen-Phen z lat 80. i 90. ujawnił kardiotoksyczne działanie agonizmu receptora 5-HT2B[20]. Obecnie agonizm receptora 5-HT2B jest uważany za podstawę do wstrzymania badań klinicznych nad badanym związkiem[21].

Ligandy

[edytuj | edytuj kod]

Strukturę receptora 5-HT2B ustalono za pomocą kardiotoksycznego kompleksu ergotaminy. Do roku 2009 odkryto kilka wysoce selektywnych ligandów receptora 5-HT2B, chociaż znanych jest wiele silnych nieselektywnych związków, zwłaszcza wykazujących jednocześnie powinowactwo do receptora 5-HT2C. Badania w tej dziedzinie są ograniczone ze względu na kardiotoksyczność agonistów 5-HT2B i brak jasnego zastosowania terapeutycznego antagonistów 5-HT2B, jednak nadal istnieje zapotrzebowanie na selektywne ligandy do badań naukowych[potrzebny przypis].

Agonisty

[edytuj | edytuj kod]

Selektywni

  • BW-723C86[22] – prawie pełny agonista o znacznej selektywności. Wykazuje działanie przeciwlękowe in vivo[23]
  • Ro60-0175[22] – selektywny w stosunku do 5-HT2A, silny agonista także w stosunku do 5-HT2B/C
  • VER-3323 – selektywny dla 5-HT2B/C, jak i do 5-HT2A
  • α-metylo-5-HT – umiarkowanie selektywny w stosunku do 5-HT2A/C
  • 6-APB
  • LY-266097 – stronniczy częściowy agonista na korzyść białka Gq, brak rekrutacji β-arestyny 2[24]

Nieselektywni

Antagonisty

[edytuj | edytuj kod]
  • Agomelatyna – głównie agonista receptorów MT1/MT2 dla melatoniny, wykazująca mniejszy antagonizm wobec 5-HT2B oraz 5-HT2C[30]
  • Amisulpryd
  • Aripiprazol
  • Kariprazyna[31]
  • Klozapina
  • Cyproheptadyna
  • 1-(3-Chlorofenylo)piperazyna (u ludzi)
  • Sarpogrelat – mieszany antagonista wobec 5-HT2A/B
  • Lizuryd – agonista dopaminy z klasy ergoliny, który jest również antagonistą 5-HT2B[32] i podwójny agonistą 5-HT2A/C[33]
  • Tegaserod – głównie agonista 5-HT4, ale także antagonista 5-HT2B[34]
  • RS-127,445[35] – wysokie powinowactwo; podtyp selektywny (1000×), selektywny w stosunku do co najmniej ośmiu innych typów 5-HTR; biodostępny doustnie
  • Metadoksyna – antagonista 5-HT2B i modulator aktywności GABA[36]
  • SDZ SER-082 – mieszany antagonista 5-HT2B/C
  • Prometazyna[37]
  • EGIS-7625 – wysoka selektywność względem 5-HT2A[38]
  • PRX-08066
  • SB-200,646
  • SB-204,741
  • SB-206,553 – mieszany antagonista 5-HT2B/C i PAM na α7 nAChR[39]
  • SB-215,505[40]
  • SB-228,357
  • Terguryd – w podaniu doustnym, znaczny agonista receptora 5-HT2A oraz 5-HT2B
  • LY-266,097
  • LY-272,015

Możliwe zastosowania

[edytuj | edytuj kod]

Antagonisty 5-HT2B byli wcześniej rozważani w leczeniu migrenowych bólów głowy, a lek RS-127,445 był testowany na ludziach do fazy I dla tego wskazania, ale jego badania nie były kontynuowane[41]. Nowsze badania skupiły się na możliwym zastosowaniu antagonistów 5-HT2B w leczeniu przewlekłych chorób serca[42][43]. Badania potwierdzają, że receptory serotoninowe 5-HT2B wpływają na regenerację wątroby[44]. Antagonizm 5-HT2B może osłabiać fibrogenezę i poprawiać czynność wątroby w modelach choroby, w których zwłóknienie jest wcześniej rozpoznane i ma postępujący charakter.

Zobacz też

[edytuj | edytuj kod]

Przypisy

[edytuj | edytuj kod]
  1. ↑ Entrez Gene: HTR2B 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2B.
  2. ↑ Schmuck K, Ullmer C, Engels P, Lübbert H. Cloning and functional characterization of the human 5-HT2B serotonin receptor. „FEBS Letters”. 342 (1), s. 85–90, Mar 1994. DOI: 10.1016/0014-5793(94)80590-3. PMID: 8143856. 
  3. ↑ Serotonin. W: Alan Frazer: Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. Wyd. 6th. 1999. (ang.).
  4. ↑ Bonhaus DW, Bach C, DeSouza A, Salazar FH, Matsuoka BD, Zuppan P, Chan HW, Eglen RM. The pharmacology and distribution of human 5-hydroxytryptamine2B (5-HT2B) receptor gene products: comparison with 5-HT2A and 5-HT2C receptors. „British Journal of Pharmacology”. 115 (4), s. 622–628, June 1995. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1995.tb14977.x. PMID: 7582481. PMCID: PMC1908489. 
  5. ↑ XPharm. The comprehensive pharmacology reference. Amsterdam: Elsevier, 2008. ISBN 978-0-08-055232-3. OCLC 712018683.
  6. ↑ a b Doly S, Valjent E, Setola V, Callebert J, Hervé D, Launay JM, Maroteaux L. Serotonin 5-HT2B receptors are required for 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced hyperlocomotion and 5-HT release in vivo and in vitro. „The Journal of Neuroscience”. 28 (11), s. 2933–2940, Mar 2008. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5723-07.2008. PMID: 18337424. PMCID: PMC6670669. 
  7. ↑ Callebert J, Esteve JM, Hervé P, Peoc’h K, Tournois C, Drouet L, Launay JM, Maroteaux L. Evidence for a control of plasma serotonin levels by 5-hydroxytryptamine(2B) receptors in mice. „The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 317 (2), s. 724–731, May 2006. DOI: 10.1124/jpet.105.098269. PMID: 16461587. 
  8. ↑ Diaz SL, Maroteaux L. Implication of 5-HT(2B) receptors in the serotonin syndrome. „Neuropharmacology”. 61 (3), s. 495–502, Sep 2011. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.025. PMID: 21277875. 
  9. ↑ Launay JM, Hervé P, Peoc’h K, Tournois C, Callebert J, Nebigil CG, Etienne N, Drouet L, Humbert M, Simonneau G, Maroteaux L. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. „Nature Medicine”. 8 (10), s. 1129–1135, Oct 2002. DOI: 10.1038/nm764. PMID: 12244304. 
  10. ↑ Nebigil CG, Hickel P, Messaddeq N, Vonesch JL, Douchet MP, Monassier L, György K, Matz R, Andriantsitohaina R, Manivet P, Launay JM, Maroteaux L. Ablation of serotonin 5-HT(2B) receptors in mice leads to abnormal cardiac structure and function. „Circulation”. 103 (24), s. 2973–2979, Jun 2001. DOI: 10.1161/01.cir.103.24.2973. PMID: 11413089. 
  11. ↑ Elangbam CS, Job LE, Zadrozny LM, Barton JC, Yoon LW, Gates LD, Slocum N. 5-hydroxytryptamine (5HT)-induced valvulopathy: compositional valvular alterations are associated with 5HT2B receptor and 5HT transporter transcript changes in Sprague-Dawley rats. „Experimental and Toxicologic Pathology”. 60 (4–5), s. 253–262, Aug 2008. DOI: 10.1016/j.etp.2008.03.005. PMID: 18511249. 
  12. ↑ Komal Padhariya. Cardiovascular Concern of 5-HT2B Receptor and Recent Vistas in the Development of Its Antagonists. „Cardiovascular & Hematological Disorders Drug Targets”. 17 (2), s. 86–104, 2017-12-12. DOI: 10.2174/1871529X17666170703115111. PMID: 28676029. (ang.). 
  13. ↑ Serotonin – pain modulation, [w:] Neugebauer, Handbook of the Behavioral Neurobiology of Serotonin, t. 31, Elsevier, 2020 (Handbook of Behavioral Neuroscience), s. 309–320, DOI: 10.1016/b978-0-444-64125-0.00017-7, ISBN 978-0-444-64125-0 [dostęp 2022-07-04].
  14. ↑ Jaffré F, Callebert J, Sarre A, Etienne N, Nebigil CG, Launay JM, Maroteaux L, Monassier L. Involvement of the serotonin 5-HT2B receptor in cardiac hypertrophy linked to sympathetic stimulation: control of interleukin-6, interleukin-1beta, and tumor necrosis factor-alpha cytokine production by ventricular fibroblasts. „Circulation”. 110 (8), s. 969–974, Aug 2004. DOI: 10.1161/01.CIR.0000139856.20505.57. PMID: 15302781. 
  15. ↑ Monassier L, Laplante MA, Jaffré F, Bousquet P, Maroteaux L, de Champlain J. Serotonin 5-HT(2B) receptor blockade prevents reactive oxygen species-induced cardiac hypertrophy in mice. „Hypertension”. 52 (2), s. 301–307, Aug 2008. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.105551. PMID: 18591460. 
  16. ↑ Jaffré F, Bonnin P, Callebert J, Debbabi H, Setola V, Doly S, Monassier L, Mettauer B, Blaxall BC, Launay JM, Maroteaux L. Serotonin and angiotensin receptors in cardiac fibroblasts coregulate adrenergic-dependent cardiac hypertrophy. „Circulation Research”. 104 (1), s. 113–123, Jan 2009. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.108.180976. PMID: 19023134. 
  17. ↑ Rothman RB, Baumann MH, Savage JE, Rauser L, McBride A, Hufeisen SJ, Roth BL. Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications. „Circulation”. 102 (23), s. 2836–2841, Dec 2000. DOI: 10.1161/01.CIR.102.23.2836. PMID: 11104741. 
  18. ↑ Fitzgerald LW, Burn TC, Brown BS, Patterson JP, Corjay MH, Valentine PA, Sun JH, Link JR, Abbaszade I, Hollis JM, Largent BL, Hartig PR, Hollis GF, Meunier PC, Robichaud AJ, Robertson DW. Possible role of valvular serotonin 5-HT(2B) receptors in the cardiopathy associated with fenfluramine. „Molecular Pharmacology”. 57 (1), s. 75–81, Jan 2000. PMID: 10617681. 
  19. ↑ Roth BL. Drugs and valvular heart disease. „The New England Journal of Medicine”. 356 (1), s. 6–9, Jan 2007. DOI: 10.1056/NEJMp068265. PMID: 17202450. 
  20. ↑ Archive: How Fen-Phen, a Diet 'Miracle,' Rose and Fell. archive.nytimes.com. [dostęp 2022-07-04].
  21. ↑ Icilio Cavero. Safety Pharmacology assessment of drugs with biased 5-HT2B receptor agonism mediating cardiac valvulopathy. „Journal of Pharmacological and Toxicological Methods”. 69 (2), s. 150–161, 2014-03-01. DOI: 10.1016/j.vascn.2013.12.004. ISSN 1056-8719. PMID: 24361689. (ang.). 
  22. ↑ a b c Porter RH, Benwell KR, Lamb H, Malcolm CS, Allen NH, Revell DF, Adams DR, Sheardown MJ. Functional characterization of agonists at recombinant human 5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C receptors in CHO-K1 cells. „British Journal of Pharmacology”. 128 (1), s. 13–20, Sep 1999. DOI: 10.1038/sj.bjp.0702751. PMID: 10498829. PMCID: PMC1571597. 
  23. ↑ Kennett GA, Trail B, Bright F. Anxiolytic-like actions of BW 723C86 in the rat Vogel conflict test are 5-HT2B receptor mediated. „Neuropharmacology”. 37 (12), s. 1603–1610, Dec 1998. DOI: 10.1016/S0028-3908(98)00115-4. PMID: 9886683. 
  24. ↑ McCorvy JD, Wacker D, Wang S, Agegnehu B, Liu J, Lansu K, Tribo AR, Olsen RH, Che T, Jin J, Roth BL. Structural determinants of 5-HT2B receptor activation and biased agonism. „Nature Structural & Molecular Biology”. 25 (9), s. 787–796, August 2018. DOI: 10.1038/s41594-018-0116-7. PMID: 30127358. PMCID: PMC6237183. 
  25. ↑ Huang XP, Setola V, Yadav PN, Allen JA, Rogan SC, Hanson BJ, Revankar C, Robers M, Doucette C, Roth BL. Parallel functional activity profiling reveals valvulopathogens are potent 5-hydroxytryptamine(2B) receptor agonists: implications for drug safety assessment. „Molecular Pharmacology”. 76 (4), s. 710–722, Oct 2009. DOI: 10.1124/mol.109.058057. PMID: 19570945. PMCID: PMC2769050. 
  26. ↑ a b Setola V, Hufeisen SJ, Grande-Allen KJ, Vesely I, Glennon RA, Blough B, Rothman RB, Roth BL. 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, „Ecstasy”) induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro. „Molecular Pharmacology”. 63 (6), s. 1223–1229, Jun 2003. DOI: 10.1124/mol.63.6.1223. PMID: 12761331. 
  27. ↑ Ray TS. Psychedelics and the human receptorome. „PLOS ONE”. 5 (2), s. e9019, 2010. DOI: 10.1371/journal.pone.0009019. PMID: 20126400. PMCID: PMC2814854. Bibcode: 2010PLoSO...5.9019R. 
  28. ↑ Görnemann T, Hübner H, Gmeiner P, Horowski R, Latté KP, Flieger M, Pertz HH. Characterization of the molecular fragment that is responsible for agonism of pergolide at serotonin 5-Hydroxytryptamine2B and 5-Hydroxytryptamine2A receptors. „The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 324 (3), s. 1136–1145, Mar 2008. DOI: 10.1124/jpet.107.133165. PMID: 18096760. 
  29. ↑ a b PDSP Ki database, University of North Carolina at Chapel Hill. [dostęp 2019-09-04].
  30. ↑ Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V, Rivet JM, Cussac D. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. „The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 306 (3), s. 954–964, Sep 2003. DOI: 10.1124/jpet.103.051797. PMID: 12750432. 
  31. ↑ Karly P. Garnock-Jones. Cariprazine: A Review in Schizophrenia. „CNS Drugs”. 31 (6), s. 513–525, June 2017. DOI: 10.1007/s40263-017-0442-z. ISSN 1179-1934. PMID: 28560619. 
  32. ↑ Hofmann C, Penner U, Dorow R, Pertz HH, Jähnichen S, Horowski R, Latté KP, Palla D, Schurad B. Lisuride, a dopamine receptor agonist with 5-HT2B receptor antagonist properties: absence of cardiac valvulopathy adverse drug reaction reports supports the concept of a crucial role for 5-HT2B receptor agonism in cardiac valvular fibrosis. „Clinical Neuropharmacology”. 29 (2), s. 80–86, 2006. DOI: 10.1097/00002826-200603000-00005. PMID: 16614540. 
  33. ↑ Egan CT, Herrick-Davis K, Miller K, Glennon RA, Teitler M. Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5HT2A and 5HT2C receptors. „Psychopharmacology”. 136 (4), s. 409–414, Apr 1998. DOI: 10.1007/s002130050585. PMID: 9600588. 
  34. ↑ Beattie DT, Smith JA, Marquess D, Vickery RG, Armstrong SR, Pulido-Rios T, McCullough JL, Sandlund C, Richardson C, Mai N, Humphrey PP. The 5-HT4 receptor agonist, tegaserod, is a potent 5-HT2B receptor antagonist in vitro and in vivo. „British Journal of Pharmacology”. 143 (5), s. 549–560, Nov 2004. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705929. PMID: 15466450. PMCID: PMC1575425. 
  35. ↑ Bonhaus DW, Flippin LA, Greenhouse RJ, Jaime S, Rocha C, Dawson M, Van Natta K, Chang LK, Pulido-Rios T, Webber A, Leung E, Eglen RM, Martin GR. RS-127445: a selective, high affinity, orally bioavailable 5-HT2B receptor antagonist. „British Journal of Pharmacology”. 127 (5), s. 1075–1082, Jul 1999. DOI: 10.1038/sj.bjp.0702632. PMID: 10455251. PMCID: PMC1566110. 
  36. ↑ Metadoxine extended release (MDX) for adult ADHD. 2014. [dostęp 2014-05-07]. [zarchiwizowane z tego adresu (2019-02-13)].
  37. ↑ promethazine | Activity data visualisation tool | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. www.guidetopharmacology.org. [dostęp 2019-02-28].
  38. ↑ Kovács A, Gacsályi I, Wellmann J, Schmidt E, Szücs Z, Dubreuil V, Nicolas JP, Boutin J, Bózsing D, Egyed A, Tihanyi K, Spedding M, Szénási G. Effects of EGIS-7625, a selective and competitive 5-HT2B receptor antagonist. „Cardiovascular Drugs and Therapy”. 17 (5–6), s. 427–434, 2003. DOI: 10.1023/B:CARD.0000015857.96371.43. PMID: 15107597. 
  39. ↑ Dunlop J, Lock T, Jow B, Sitzia F, Grauer S, Jow F, Kramer A, Bowlby MR, Randall A, Kowal D, Gilbert A, Comery TA, Larocque J, Soloveva V, Brown J, Roncarati R. Old and new pharmacology: positive allosteric modulation of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor by the 5-hydroxytryptamine(2B/C) receptor antagonist SB-206553 (3,5-dihydro-5-methyl-N-3-pyridinylbenzo[1,2-b:4,5-b']di pyrrole-1(2H)-carboxamide). „The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 328 (3), s. 766–776, Mar 2009. DOI: 10.1124/jpet.108.146514. PMID: 19050173. 
  40. ↑ Reavill C, Kettle A, Holland V, Riley G, Blackburn TP. Attenuation of haloperidol-induced catalepsy by a 5-HT2C receptor antagonist. „British Journal of Pharmacology”. 126 (3), s. 572–574, Feb 1999. DOI: 10.1038/sj.bjp.0702350. PMID: 10188965. PMCID: PMC1565856. 
  41. ↑ Poissonnet G, Parmentier JG, Boutin JA, Goldstein S. The emergence of selective 5-HT 2B antagonists structures, activities and potential therapeutic applications. „Mini Reviews in Medicinal Chemistry”. 4 (3), s. 325–330, Mar 2004. DOI: 10.2174/1389557043487312. PMID: 15032678. 
  42. ↑ Shyu KG. Serotonin 5-HT2B receptor in cardiac fibroblast contributes to cardiac hypertrophy: a new therapeutic target for heart failure?. „Circulation Research”. 104 (1), s. 1–3, Jan 2009. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.108.191122. PMID: 19118279. 
  43. ↑ Moss N, Choi Y, Cogan D, Flegg A, Kahrs A, Loke P, Meyn O, Nagaraja R, Napier S, Parker A, Thomas Peterson J, Ramsden P, Sarko C, Skow D, Tomlinson J, Tye H, Whitaker M. A new class of 5-HT2B antagonists possesses favorable potency, selectivity, and rat pharmacokinetic properties. „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”. 19 (8), s. 2206–2210, Apr 2009. DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.02.126. PMID: 19307114. 
  44. ↑ Ebrahimkhani MR, Oakley F, Murphy LB, Mann J, Moles A, Perugorria MJ, Ellis E, Lakey AF, Burt AD, Douglass A, Wright MC, White SA, Jaffré F, Maroteaux L, Mann DA. Stimulating healthy tissue regeneration by targeting the 5-HT2B receptor in chronic liver disease. „Nature Medicine”. 17 (12), s. 1668–1673, Dec 2011. DOI: 10.1038/nm.2490. PMID: 22120177. PMCID: PMC3428919.