Em 1982 formou-se como arquiteto pela Escuela Técnica Superior de Arquitectura da Universidad Politécnica de Madrid. Foi pensionado da Academia de Bellas Artes de España en Roma. É professor do Departamento de Projetos Arquitetônicos da ETSAM, desde 1986. Professor visitante da Städelschule de Frankfurt, da Escuela de Arquitectura de Navarra, entre outras.
Trabalhou entre 1984 e 1992 no estúdio do arquiteto madrilenho Rafael Moneo, fundando em 1990, naquela cidade, junto a Emilio Tuñón, no estúdio Mansilla y Tuñón Arquitectos que recebeu em 2007 o Prêmio de Arquitectura Contemporânea Mies van der Rohe pelo edifício do MUSAC.
A obra de Mansilla y Tuñón tornou-se conhecida com uma série de projetos públicos como a do Museu de Belas Artes de Zamora, que despertaram o interesse da crítica especializada pela aplicação de estratégias de integração escalar habilidosas e uma figuração que, relacionada com símbolos da modernidade, se relaciona com experiências artísticas da segunda metade do século XX.
Posteriormente, com projetos como o Museu de Belas Artes de Castellón, ou sua proposta de ampliação do Museu Nacional Centro de Arte Rainha Sofia, incorporou ferramentas próprias da arte processual e performática que trasladou para a arquitetura. Desde então seus trabalhos versam, por um lado, na especulação figurativa e, por outro, experimentos de ativação urbana, chamados de paisagens sociais.