SMAD2

Член 2 семейства SMAD
Член 2 семейства SMAD
	PDB представлено на основе 1dev.
Доступные структуры
PDB	Поиск ортологов: PDBe, RCSB
	Список идентификаторов PDB 1DEV, 1KHX, 1U7V, 2LB3
Идентификаторы
Символ	SMAD2 ; JV18; JV18-1; MADH2; MADR2; hMAD-2; hSMAD2
Внешние ID	OMIM: 601366 MGI: 108051 HomoloGene: 21197 GeneCards: Ген SMAD2
Функция	• Связывание с ДНК; • связывание с хроматином; • связывание с двуцепочечной ДНК; • транскрипционный фактор, связывающийся со специфическими последовательностями ДНК; • связывание с рецептором трансформирующего фактора роста бета; • связывание с белками; • связывание с транскрипционными факторами; • связывание с фосфатазой; • специфический цитоплазматический медиатор сигнального пути рецептора трансформирующего фактора роста бета; • связывание с убиквитинлигазой; • связывание с активирующим фактором транскрипции; • связывание с рецептором трансформирующего фактора роста бета I типа; • связывание с энхансером; • связывание с белками SMAD; • связывание с ионами металлом; • ко-SMAD связывание; • I-SMAD связывание; • R-SMAD связывание;
Компонент клетки	• ядерный хроматин; • ядро; • нуклеоплазма; • комплекс факторов транскрипции; • цитоплазма; • цитозоль; • комплекс фактора ответа на активин; • SMAD белковый комплекс; • SMAD2-SMAD3 белковый комплекс;
Биологический процесс	• отрицательная регуляция транскрипции с промоторов, контролируемых РНК-полимеразой II; • развитие зачатков мочеточников; • внутриутробное развитие; • образование эндодермы; • образование мезодермы; • ДНК-зависимая транскрипция; • инициация транскрипции с промоторов, контролируемых РНК-полимеразой II; • сигнальный путь трансформирующего фактора роста бета; • фосфорилирование белков SMAD; • сборка комплекса белков SMAD; • зиготическое определение дорсо-вентральной оси; • гаструляция; • отрицательная регуляция клеточной пролиферации; • ответ на глюкозу; • пост-эмбриональное развитие; • определение передне-задней оси; • экспрессия генов; • положительная регуляция эпителиально-мезенхимального перехода; • регуляция сигнального пути трансформирующего фактора роста бета; • сигнальные пути, задействованные в регуляции экспрессии генов; • секреция инсулина; • развитие лёгких; • отрицательная регуляция сигнального пути рецепторов трансформирующего фактора роста бета; • положительная регуляция сигнального пути BMP; • развитие поджелудочной железы; • процессинг первичных микроРНК; • сигнальный путь рецепторов активина; • рост органов; • внутриклеточная передача сигнала; • узловой сигнальный путь; • определение судьбы клетки; • отрицательная регуляция ДНК-зависимой транскрипции; • положительная регуляция ДНК-зависимой транскрипции; • положительная регуляция транскрипции с промоторов, контролируемых РНК-полимеразой II; • параксиальный морфогенез мезодермы; • рост; • эмбриональный морфогенез передней кишки; • эмбриональный морфогенез черепа; • регуляция связывания; • развитие нёба; • развитие перикарда; • ответ на холестерол; • положительная регуляция узлового сигнального путя, вовлечённого в детерминацию лево-правосторонней асимметрии латеральной мезодермы;
	Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
	Больше информации
Ортологи

SMAD2 (англ. Mothers against decapentaplegic homolog 2, Similar to Mothers Against Decapentaplegic^[1]) — белок, кодируемый у человека геном SMAD2^[2]^[3]. Он относится к семейству белков SMAD, члены которого подобны белковым продуктам гена Mad (англ. mothers against decapentaplegic) плодовой мушки Drosophila melanogaster и гена SMA нематоды C. elegans. Белки SMAD — преобразователи сигналов и транскрипционные модуляторы, которые опосредуют несколько сигнальных путей.

Ген

У человека ген SMAD2 находится на 18-й хромосоме в локусе 18q21.1 и содержит 16 экзонов^[4]. Этот ген экспрессируется на высоких уровнях в скелетных мышцах, клетках эндотелия, сердце и плаценте^[5].

Структура

В отсутствие трансформирующего фактора роста (TGFβ) SMAD2 существует в виде мономера, однако под действием (TGFβ) он формирует гетеродимер с другим белком группы SMAD, SMAD4^[англ.]. SMAD2 состоит из 467 аминокислотных остатков. Остатки 74, 149, 161 и 166 участвуют в связывании этим белком ионов цинка. Остатки 10—176 формируют домен МН1 (англ. MAD homology 1), а остатки 274—467 — MH2. Остатки 221—225 образуют так называемый PY-мотив. Во вторичной структуре белка присутствуют альфа-спирали, бета-слои и повороты^[англ.]^[5].

Посттрансляционные модификации

Возможны различные посттрансляционные модификации этого белка. Во-первых, SMAD2 может быть ацетилирован по остаткам серина 2 и лизина 19. Ацетилирование по лизину 19 активирует этот белок, усиливая его связывание с ДНК в промоторах генов-мишеней. В ядре SMAD2 может ацетилироваться под действием EP300^[англ.] (р300). Во-вторых, возможно фосфорилирование SMAD2 по остаткам треонина 220, остаткам серина 245, 250 и 255. В ответ на сигнал TGFβ и киназой-рецептором активина 1 типа^[англ.] он может быть фосфорилирован по Ser 465/467, рекрутируя другие белки (например, SNON) для дальнейшей деградации. В ответ на декорин^[англ.] — естественный ингибитор сигнального пути TGFβ — SMAD2 фосфорилируется по Ser 240 киназой CaMK2^[англ.]. В ответ на сигнал эпидермального фактора роста (EGF) киназа MAPK3 фосфорилирует SMAD2. Также возможно фосфорилирование SMAD2 белком PDPK1^[англ.]. В-третьих, в ответ на сигнал TGFβ SMAD2 может убиквитинироваться NEDD4L^[англ.], который стимулирует его деградацию. Моноубиквитирование SMAD2 предотвращает связывание этого белка с ДНК. Деубиквитирование под действием USP15^[англ.] смягчает это ингибирование^[5].

Функции

SMAD2 опосредует сигнал трансформирующего фактора роста (TGFβ), и, таким образом, регулирует несколько клеточных процессов, таких как клеточная пролиферация, апоптоз и дифференцировка. Этот белок рекрутируется рецепторами TGFβ за счет взаимодействия с якорным белком SARA^[англ.] (англ. SMAD anchor for receptor activation). В ответ на сигнал TGFβ этот белок фосфорилируют рецепторы TGFβ серин-серин-метионин-серин (SSMS)-мотивам на его С-конце. Фосфорилирование вызывает диссоциацию SARA от рецепторов TGFβ и ассоциацию SARA с другим членом семейства SMAD, SMAD4^[англ.]. Ассоциация с SMAD4 важна для транслокации данного белка в ядро клетки, где он связывается с элементом PRE в промоторе-мишени и активирует транскрипцию^[5]. Этот белок может также быть фосфорилирован киназой-рецептором активина 1 типа и опосредовать сигнал от активина^[англ.]^[6]^[7].

Примером подобных эффектов, связанных с TGFβ, может служить участие SMAD2 в TGF-β1-индуцированном апоптозе эпителиальных клеток дёсен человека^[8], а сверхэкспрессия SMAD2 приводит к снижению пролиферации клеток соединительного эпителия^[9]. Кроме того, установлено, что кальций-чувствительные рецепторы^[англ.] блокируют сигнальный путь TGF-β через фосфорилирование SMAD2^[10]. SMAD2, совместно с TGF-β, участвует и в регуляции развития, в частности, он задействован в регуляции дифференцировки клеток гладких мышц стенок сосудов из нервного гребня^[11].

SMAD2 выполняет и другие функции, не связанные с TGFβ. Например, этот белок, совместно с белком p38^[англ.], вовлечён в определение судьбы клеток зародышевой линии с генотипом XY^[12]. Показано, что у мышей полиомавирусная микроРНК действует на апоптоз посредством ингибирования SMAD2^[13].

Клиническое значение

SMAD2 может быть вовлечён в развитие некоторых опухолей, например, TGF-β-SMAD2-зависимая активация циклин-зависимой киназы 25А (CDC25A^[англ.]) усиливает пролиферацию метастазирующих клеток рака молочной железы^[14]. В то же время сигнальный путь SMAD2/3 совместно с гистонметилтрансферазой (H3K9) подавляет метастазирование при раке лёгкого^[15] и может выступать как супрессор колоректальной карциномы^[5]. Кроме того, установлено, что у мышей нарушения в сигнальном пути SMAD2 приводят к развитию сосудистой аневризмы^[16].

Взаимодействия с другими белками

SMAD2 взаимодействует со множеством различных белков: по разным данным насчитывают 220—260 взаимодействий. SMAD2 положительно регулирует активность киназы PDPK1, вызывая её диссоциацию от белка семейства 14-3-3 YWHAQ^[англ.], который выступает отрицательным регулятором этой киназы. Через МН2-домен SMAD2 взаимодействует с ZFYVE9^[англ.], LEMD3^[англ.], PMEPA1^[англ.], в дефосфорилированным состоянием через домены МН1 и МН2 взаимодействует с RANBP3^[англ.]. Под действием TGFβ может образовывать комплекс с SMAD3^[англ.] и TRIM33^[англ.]^[5]. С полным списком белков, с которыми взаимодействует SMAD2, можно ознакомиться в специальных базах данных (см.).

Примечания

↑ Curiosities of Biological Nomenclature. Gene Names (неопр.). Дата обращения: 1 мая 2015. Архивировано 17 мая 2015 года.
↑ Eppert K., Scherer S. W., Ozcelik H., Pirone R., Hoodless P., Kim H., Tsui L. C., Bapat B., Gallinger S., Andrulis I. L., Thomsen G. H., Wrana J. L., Attisano L. MADR2 maps to 18q21 and encodes a TGFbeta-regulated MAD-related protein that is functionally mutated in colorectal carcinoma. (англ.) // Cell. — 1996. — Vol. 86, no. 4. — P. 543—552. — PMID 8752209. [исправить]
↑ Riggins G. J., Thiagalingam S., Rozenblum E., Weinstein C. L., Kern S. E., Hamilton S. R., Willson J. K., Markowitz S. D., Kinzler K. W., Vogelstein B. Mad-related genes in the human. (англ.) // Nature genetics. — 1996. — Vol. 13, no. 3. — P. 347—349. — doi:10.1038/ng0796-347. — PMID 8673135. [исправить]
↑ SMAD2 SMAD family member 2 [ Homo sapiens (human) ] (неопр.). Дата обращения: 3 октября 2017. Архивировано 4 октября 2016 года.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ UniProtKB - Q15796 (SMAD2_HUMAN) (неопр.). Дата обращения: 2 июля 2015. Архивировано 29 августа 2017 года.
↑ Entrez Gene: SMAD2 SMAD family member 2 (неопр.).
↑ Gabriella Mincione, Maria Carmela Di Marcantonio, Chiara Tarantelli, Sonia D'Inzeo, Arianna Nicolussi, Francesco Nardi, Caterina Francesca Donini, Anna Coppa. EGF and TGF-β1 Effects on Thyroid Function // Journal of Thyroid Research. — 2011. — Vol. 2011. Архивировано 7 мая 2015 года.
↑ Yoshimoto T., Fujita T., Kajiya M., Matsuda S., Ouhara K., Shiba H., Kurihara H. Involvement of smad2 and Erk/Akt cascade in TGF-β1-induced apoptosis in human gingival epithelial cells. (англ.) // Cytokine. — 2015. — doi:10.1016/j.cyto.2015.03.011. — PMID 25882870. [исправить]
↑ Alotaibi M. K., Kitase Y., Shuler C. F. Smad2 overexpression reduces the proliferation of the junctional epithelium. (англ.) // Journal of dental research. — 2014. — Vol. 93, no. 9. — P. 898—903. — doi:10.1177/0022034514543016. — PMID 25023446. [исправить]
↑ Organista-Juárez D., Carretero-Ortega J., Vicente-Fermín O., Vázquez-Victorio G., Sosa-Garrocho M., Vázquez-Prado J., Macías-Silva M., Reyes-Cruz G. Calcium-sensing receptor inhibits TGF-β-signaling by decreasing Smad2 phosphorylation. (англ.) // IUBMB life. — 2013. — Vol. 65, no. 12. — P. 1035—1042. — doi:10.1002/iub.1232. — PMID 24273150. [исправить]
↑ Xie W. B., Li Z., Shi N., Guo X., Tang J., Ju W., Han J., Liu T., Bottinger E. P., Chai Y., Jose P. A., Chen S. Y. Smad2 and myocardin-related transcription factor B cooperatively regulate vascular smooth muscle differentiation from neural crest cells. (англ.) // Circulation research. — 2013. — Vol. 113, no. 8. — P. e76–86. — doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.301921. — PMID 23817199. [исправить]
↑ Wu Q., Fukuda K., Weinstein M., Graff J. M., Saga Y. SMAD2 and p38 signaling pathways act in concert to determine XY primordial germ cell fate in mice. (англ.) // Development (Cambridge, England). — 2015. — Vol. 142, no. 3. — P. 575—586. — doi:10.1242/dev.119446. — PMID 25605784. [исправить]
↑ Sung C. K., Yim H., Andrews E., Benjamin T. L. A mouse polyomavirus-encoded microRNA targets the cellular apoptosis pathway through Smad2 inhibition. (англ.) // Virology. — 2014. — Vol. 468-470. — P. 57—62. — doi:10.1016/j.virol.2014.07.052. — PMID 25146733. [исправить]
↑ Sengupta S., Jana S., Bhattacharyya A. TGF-β-Smad2 dependent activation of CDC 25A plays an important role in cell proliferation through NFAT activation in metastatic breast cancer cells. (англ.) // Cellular signalling. — 2014. — Vol. 26, no. 2. — P. 240—252. — doi:10.1016/j.cellsig.2013.11.013. — PMID 24269534. [исправить]
↑ Wu P. C., Lu J. W., Yang J. Y., Lin I. H., Ou D. L., Lin Y. H., Chou K. H., Huang W. F., Wang W. P., Huang Y. L., Hsu C., Lin L. I., Lin Y. M., Shen C. K., Tzeng T. Y. H3K9 histone methyltransferase, KMT1E/SETDB1, cooperates with the SMAD2/3 pathway to suppress lung cancer metastasis. (англ.) // Cancer research. — 2014. — Vol. 74, no. 24. — P. 7333—7343. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-3572. — PMID 25477335. [исправить]
↑ Loinard C., Basatemur G., Masters L., Baker L., Harrison J., Figg N., Vilar J., Sage A. P., Mallat Z. Deletion of chromosome 9p21 noncoding cardiovascular risk interval in mice alters Smad2 signaling and promotes vascular aneurysm. (англ.) // Circulation. Cardiovascular genetics. — 2014. — Vol. 7, no. 6. — P. 799—805. — doi:10.1161/CIRCGENETICS.114.000696. — PMID 25176937. [исправить]

Литература

Wrana J. L. TGF-beta receptors and signalling mechanisms. (англ.) // Mineral and electrolyte metabolism. — 1998. — Vol. 24, no. 2-3. — P. 120—130. — PMID 9525694. [исправить]
Massagué J. TGF-beta signal transduction. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 1998. — Vol. 67. — P. 753—791. — doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.753. — PMID 9759503. [исправить]
Verschueren K., Huylebroeck D. Remarkable versatility of Smad proteins in the nucleus of transforming growth factor-beta activated cells. (англ.) // Cytokine & growth factor reviews. — 1999. — Vol. 10, no. 3-4. — P. 187—199. — PMID 10647776. [исправить]
Wrana J. L., Attisano L. The Smad pathway. (англ.) // Cytokine & growth factor reviews. — 2000. — Vol. 11, no. 1-2. — P. 5—13. — PMID 10708948. [исправить]
Miyazono K. TGF-beta signaling by Smad proteins. (англ.) // Cytokine & growth factor reviews. — 2000. — Vol. 11, no. 1-2. — P. 15—22. — PMID 10708949. [исправить]
Zannis V. I., Kan H. Y., Kritis A., Zanni E., Kardassis D. Transcriptional regulation of the human apolipoprotein genes. (англ.) // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. — 2001. — Vol. 6. — P. D456–504. — PMID 11229886. [исправить]

Ссылки

Взаимодействия SMAD2 с другими белками в базе данных BioGrid3.4 (неопр.).

[1] Curiosities of Biological Nomenclature. Gene Names (неопр.). Дата обращения: 1 мая 2015. Архивировано 17 мая 2015 года.

[pmid8752209-2] Eppert K., Scherer S. W., Ozcelik H., Pirone R., Hoodless P., Kim H., Tsui L. C., Bapat B., Gallinger S., Andrulis I. L., Thomsen G. H., Wrana J. L., Attisano L. MADR2 maps to 18q21 and encodes a TGFbeta-regulated MAD-related protein that is functionally mutated in colorectal carcinoma. (англ.) // Cell. — 1996. — Vol. 86, no. 4. — P. 543—552. — PMID 8752209. [исправить]

[pmid8673135-3] Riggins G. J., Thiagalingam S., Rozenblum E., Weinstein C. L., Kern S. E., Hamilton S. R., Willson J. K., Markowitz S. D., Kinzler K. W., Vogelstein B. Mad-related genes in the human. (англ.) // Nature genetics. — 1996. — Vol. 13, no. 3. — P. 347—349. — doi:10.1038/ng0796-347. — PMID 8673135. [исправить]

[ncbi-4] SMAD2 SMAD family member 2 [ Homo sapiens (human) ] (неопр.). Дата обращения: 3 октября 2017. Архивировано 4 октября 2016 года.

[uni-5] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ UniProtKB - Q15796 (SMAD2_HUMAN) (неопр.). Дата обращения: 2 июля 2015. Архивировано 29 августа 2017 года.

[6] Entrez Gene: SMAD2 SMAD family member 2 (неопр.).

[7] Gabriella Mincione, Maria Carmela Di Marcantonio, Chiara Tarantelli, Sonia D'Inzeo, Arianna Nicolussi, Francesco Nardi, Caterina Francesca Donini, Anna Coppa. EGF and TGF-β1 Effects on Thyroid Function // Journal of Thyroid Research. — 2011. — Vol. 2011. Архивировано 7 мая 2015 года.

[8] Yoshimoto T., Fujita T., Kajiya M., Matsuda S., Ouhara K., Shiba H., Kurihara H. Involvement of smad2 and Erk/Akt cascade in TGF-β1-induced apoptosis in human gingival epithelial cells. (англ.) // Cytokine. — 2015. — doi:10.1016/j.cyto.2015.03.011. — PMID 25882870. [исправить]

[9] Alotaibi M. K., Kitase Y., Shuler C. F. Smad2 overexpression reduces the proliferation of the junctional epithelium. (англ.) // Journal of dental research. — 2014. — Vol. 93, no. 9. — P. 898—903. — doi:10.1177/0022034514543016. — PMID 25023446. [исправить]

[10] Organista-Juárez D., Carretero-Ortega J., Vicente-Fermín O., Vázquez-Victorio G., Sosa-Garrocho M., Vázquez-Prado J., Macías-Silva M., Reyes-Cruz G. Calcium-sensing receptor inhibits TGF-β-signaling by decreasing Smad2 phosphorylation. (англ.) // IUBMB life. — 2013. — Vol. 65, no. 12. — P. 1035—1042. — doi:10.1002/iub.1232. — PMID 24273150. [исправить]

[11] Xie W. B., Li Z., Shi N., Guo X., Tang J., Ju W., Han J., Liu T., Bottinger E. P., Chai Y., Jose P. A., Chen S. Y. Smad2 and myocardin-related transcription factor B cooperatively regulate vascular smooth muscle differentiation from neural crest cells. (англ.) // Circulation research. — 2013. — Vol. 113, no. 8. — P. e76–86. — doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.301921. — PMID 23817199. [исправить]

[12] Wu Q., Fukuda K., Weinstein M., Graff J. M., Saga Y. SMAD2 and p38 signaling pathways act in concert to determine XY primordial germ cell fate in mice. (англ.) // Development (Cambridge, England). — 2015. — Vol. 142, no. 3. — P. 575—586. — doi:10.1242/dev.119446. — PMID 25605784. [исправить]

[13] Sung C. K., Yim H., Andrews E., Benjamin T. L. A mouse polyomavirus-encoded microRNA targets the cellular apoptosis pathway through Smad2 inhibition. (англ.) // Virology. — 2014. — Vol. 468-470. — P. 57—62. — doi:10.1016/j.virol.2014.07.052. — PMID 25146733. [исправить]

[14] Sengupta S., Jana S., Bhattacharyya A. TGF-β-Smad2 dependent activation of CDC 25A plays an important role in cell proliferation through NFAT activation in metastatic breast cancer cells. (англ.) // Cellular signalling. — 2014. — Vol. 26, no. 2. — P. 240—252. — doi:10.1016/j.cellsig.2013.11.013. — PMID 24269534. [исправить]

[15] Wu P. C., Lu J. W., Yang J. Y., Lin I. H., Ou D. L., Lin Y. H., Chou K. H., Huang W. F., Wang W. P., Huang Y. L., Hsu C., Lin L. I., Lin Y. M., Shen C. K., Tzeng T. Y. H3K9 histone methyltransferase, KMT1E/SETDB1, cooperates with the SMAD2/3 pathway to suppress lung cancer metastasis. (англ.) // Cancer research. — 2014. — Vol. 74, no. 24. — P. 7333—7343. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-3572. — PMID 25477335. [исправить]

[16] Loinard C., Basatemur G., Masters L., Baker L., Harrison J., Figg N., Vilar J., Sage A. P., Mallat Z. Deletion of chromosome 9p21 noncoding cardiovascular risk interval in mice alters Smad2 signaling and promotes vascular aneurysm. (англ.) // Circulation. Cardiovascular genetics. — 2014. — Vol. 7, no. 6. — P. 799—805. — doi:10.1161/CIRCGENETICS.114.000696. — PMID 25176937. [исправить]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]