Венетоклакс

Венетоклакс
Химическое соединение
ИЮПАК	4-(4-{[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide
Брутто-формула	C45H50ClN7O7S
Молярная масса	868.44 г/моль
CAS	1257044-40-8
PubChem	49846579
DrugBank	DB11581
Состав
Классификация
АТХ	L01XX52
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы	>99.9%[1]
Метаболизм	печень (CYP3A4, CYP3A5)
Период полувывед.	~26 часов
Экскреция	со стулом (>99.9%; 20.8% в виде неизмененного венетоклакса)
Способы введения
Внутрь (Таблетки)
Другие названия
Venclexta (US), Venclyxto (EU), Венклекста (RU)
Медиафайлы на Викискладе

Венетоклакс (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Венклеста, англ. Venetoclax) — пероральный препарат для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), специфический ингибитор белка Bcl-2 (BH3-миметик)^[2].

История

Венетоклакс разработан фармацевтической компанией AbbVie (США), впервые разрешен для медицинского применения FDA в 2016 г. Разрешен для применения у больных ХЛЛ в ЕС с 2016 г, в РФ с 2018 г. В настоящее время изучается активность венетоклакса при острых миелобластных лейкозах, неходжкинских лимфомах, множественной миеломе и др. гематологических заболеваниях.

Механизм действия

Препарат индуцирует апоптоз опухолевых клеток за счет подавления связывания Bcl-2 c проапоптотическими белками Bax и Bak, а также высвобождения белка Bim. Клетки ХЛЛ высокочувствительны к венетоклаксу вследствие своего "праймированного" состояния (высокой внутриклеточной концентрации Bcl-2 и комплексов Bim:Bcl-2)^[3]. Активность препарата мало зависит от наличия функционально активного белка p53, поэтому (в отличие от химиотерапии) он эффективен у пациентов с del17p и мутациями гена TP53. Препарат эффективен также у больных ХЛЛ с резистентностью к ингибитору Btk ибрутинибу и ингибитору PI3K иделалисибу.

Режим приема

Препарат в таблетированной форме принимается по инструкции ежедневно один раз в день вместе с пищей. Терапия прекращается в случае возникновения непереносимости, недостаточной эффективности или утраты достигнутого эффекта (прогрессии заболевания). Из-за повышенного риска синдрома распада опухоли при ХЛЛ лечение начинают с маленькой дозы, постепенно увеличивая ее до 400 мг в день в течение 4 недель, проводится регулярный мониторинг показателей биохимического анализа крови, назначаются гидратация и аллопуринол. Пациенты с большим опухолевым объемом в начале терапии должны наблюдаться в стационаре.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты при использовании венетоклакса - нейтропения (снижение нейтрофилов), инфекции, синдром распада опухоли.

Эффективность при ХЛЛ

Исследование	Схема	N пациентов	Мед. линий терапии	del17p и мут. TP53, %	Немут. вариант IGHV, %	Общий ответ, %	Полный ответ/CRi, %	МОБ-нег. в КМ, %	Мед. БПВ, мес.
NCT01328626[4]	Моно V	116	3	30	45	79	20	5	25
NCT01889186[5]	Моно V	107	2	100	81	79,4	8	5,6	>24
NCT02141282[6]	Моно V	91	4	47	75	65	9	5,5	24,7
NCT01682616[7]	V+R	49	2	19	70	86	51	57	>24
CLL14[8]	V+O	13	0	-	-	-	-	38	-
NCT01685892[9]	V+O	32	0	19	-	100	56,3	62,5	не достигнута
NCT02005471[10]	V+R	194	1	37,6	68,3	92,3	8,2	27	не достигнута

Регуляторный статус в РФ

В соответствии с официальной инструкцией в РФ^[11] венетоклакс показан:

1. В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
2. В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
3. В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.

Включен в перечень ЖНЛВП.

Комбинированные схемы

Венетоклакс относительно малотоксичен и обладает синергичным противоопухолевым эффектом с антителами к CD20 и ингибиторами Btk. Комбинация препарата с ритуксимабом одобрена для клинического применения. Тройные схемы с включением ибрутиниба, акалабрутиниба и обинутузумаба в настоящее время проходят клинические испытания.

Стоимость

Месячный курс терапии венетоклаксом в США в 2016 г стоил около 8600 долларов^[12]. Лечение является непрерывным.

См. также

• Навитоклакс
• Обатоклакс
• Облимерсен

Примечания

1. US Venetoclax label  (неопр.). FDA (апрель 2016). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 16 февраля 2017 года.
2. Венетоклакс одобрен в РФ (пресс-релиз компании Abbvie)  (неопр.). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано из оригинала 27 апреля 2019 года.
3. В.В.Стругов, Е.А.Стадник, А.Ю.Зарицкий. Эффективность венетоклакса в терапии хронического лимфолейкоза (обзор литературы) (рус.) // Онкогематология. — 2017. — Т. 12, № 4. — С. 18-26. — ISSN 1818-8346. Архивировано 22 июля 2018 года.
4. Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2016-01-28. — Т. 374, вып. 4. — С. 311–322. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1513257. Архивировано 25 октября 2018 года.
5. Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study // The Lancet. Oncology. — 2016-6. — Т. 17, вып. 6. — С. 768–778. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(16)30019-5. Архивировано 25 октября 2018 года.
6. Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2018-1. — Т. 19, вып. 1. — С. 65–75. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30909-9. Архивировано 25 октября 2018 года.
7. John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study // The Lancet. Oncology. — 2017-2. — Т. 18, вып. 2. — С. 230–240. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30012-8. Архивировано 25 октября 2018 года.
8. Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia // Blood. — 05 11, 2017. — Т. 129, вып. 19. — С. 2702–2705. — ISSN 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2017-01-761973. Архивировано 25 октября 2018 года.
9. Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin J. S. Dyer, John Gribben. Safety and Efficacy of a Combination of Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) and Obinutuzumab in Patients with Relapsed/Refractory or Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from a Phase 1b Study (GP28331) (англ.) // Blood. — 2015-12-03. — Vol. 126, iss. 23. — P. 494–494. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. Архивировано 24 марта 2017 года.
10. John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2018-03-22. — Т. 378, вып. 12. — С. 1107–1120. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1713976. Архивировано 25 октября 2018 года.
11. Инструкция по медицинскому применению препарата  (неопр.). Минздрав РФ (август 2018). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 25 октября 2018 года.
12. Cancer drug costs for a month of treatment at initial FDA approval  (неопр.). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 18 февраля 2018 года.