Куллины

Запрос «Cullin» перенаправляется сюда; об американском писателе см. Каллин, Митч.
Куллин
Структура комплекса cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf убиквитинлигазы
Структура комплекса cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf убиквитинлигазы
Идентификаторы
Символ Куллин
Pfam PF00888
InterPro IPR001373
PROSITE PDOC00967
SCOP 1ldj
SUPERFAMILY 1ldj
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель
Домен неддилации куллина
Структура комплекса cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf убиквитинлигазы
Структура комплекса cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf убиквитинлигазы
Идентификаторы
Символ Cullin_Nedd8
Pfam PF10557
InterPro IPR019559
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель

Кулли́ны (англ. cullins) — семейство гидрофобных белков, служащих скэффолдом[англ.] для убиквитинлигаз (E3). Все эукариоты, как представляется, имеют куллины. Они в сочетании с RING-белками[англ.] образуют куллин-RING убиквитинлигазы (CRL), которые весьма разнообразны и играют роль во многих клеточных процессах, например, протеолизе (они разрушают около 20 % клеточных белков[1]), эпигенетической регуляции[2], работе иммунитета растений, опосредованного салициловой кислотой[3][4].

Функции

[править | править код]

Куллин-RING убиквитинлигазы (CRL), такие как Cul1 (SCF), необходимы для направления белков на убиквитин-опосредованную ликвидацию; как таковые, они разнообразны по составу и функции, регулируют различные процессы от чувствительности к глюкозе и репликации ДНК до формирования конечностей и работы циркадных ритмов[5]. Каталитическое ядро CRL состоит из RING-белка и члена семейства куллинов. Например, у Cul1 С-концевой домен гомолога куллина связывает RING-белок. RING-белок, по-видимому, функционирует в качестве сайта докинга для убиквитин-конъюгирующих ферментов[англ.] (E2S). Другие белки содержат домен гомолога куллина; к числу таких белков относятся APC2 — субъединица комплекса стимуляции анафазы/циклосомы и PARC — цитоплазматический якорь для p53; и APC2, и PARC обладают убиквитинлигазной активностью. N-концевой участок куллинов более вариабелен и используется для взаимодействия с конкретными адаптерными белками[англ.][6][7][8].

Пространственная структура белка Nedd8

За исключением APC2, каждый член семейства куллинов модифицируется с участием Nedd8[англ.], и несколько куллинов функционируют в убиквитин-зависимом протеолизе — процессе, в котором 26S протеасома распознает и впоследствии разрушает целевой белок, маркированный с K48-связанными полиубиквитиновыми цепочками. Nedd8/Rub1 является небольшим убикитвиноподобным белком, который, как было первоначально установлено, конъюгирован с Cdc53 — куллиновым компонентом комплекса SCF (белок Skp1-Cdc53/Cul1-F-box) с убиквитинлиагзой Е3 у Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи). Модификация посредством Nedd8 теперь предстаёт в качестве фундаментального важного регулирующего пути для управления клеточным циклом и для эмбриогенеза у Metazoa. Единственными выявленными субстратами для модификации при помощи Nedd8 являются куллины. Неддилирование[англ.] (т. е. модификации при помощи Nedd8) приводит к ковалентному присоединению остатка Nedd8 на консервативный лизиновый остаток куллина[9]. Считается, что присоединение Nedd8 к куллину активирует последний и делает его нестабильным. Обратный процесс — денедиллирование — делает куллины стабильными и делает возможным работу убиквитинлигазы Е3, для работы которой необходим куллин. Денедиллирование осуществляет COP9-сигналосома[англ.] (CSN), обладающая изопептидазной активностью[10].

Члены семейства

[править | править код]

Геном человека содержит семь генов, кодирующих белки семейства куллинов[6]:

Клиническое значение

[править | править код]

Показано, что куллин-1 задействован в развитии рака предстательной железы[11]. У куллина-4B выявлена опухолестимулирующая активность, и при многих видах рака у человека наблюдается сверхэкспрессия этого белка[2], в частности, при раке печени[12]. Различные этапы работы куллин-RING-убиквитинлигаз, в том числе неддилирование, являются важными мишенями для разработки противораковых препаратов[1][13].

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 Wu S., Yu L. Targeting cullin-RING ligases for cancer treatment: rationales, advances and therapeutic implications. (англ.) // Cytotechnology. — 2015. — doi:10.1007/s10616-015-9870-0. — PMID 25899169. [исправить]
  2. ↑ 1 2 Yuan J., Jiang B., Zhang A., Qian Y., Tan H., Gao J., Shao C., Gong Y. Accelerated hepatocellular carcinoma development in CUL4B transgenic mice. (англ.) // Oncotarget. — 2015. — PMID 25945838. [исправить]
  3. ↑ Furniss J. J., Spoel S. H. Cullin-RING ubiquitin ligases in salicylic acid-mediated plant immune signaling. (англ.) // Frontiers in plant science. — 2015. — Vol. 6. — P. 154. — doi:10.3389/fpls.2015.00154. — PMID 25821454. [исправить]
  4. ↑ Bosu D. R., Kipreos E. T. Cullin-RING ubiquitin ligases: global regulation and activation cycles. (англ.) // Cell division. — 2008. — Vol. 3. — P. 7. — doi:10.1186/1747-1028-3-7. — PMID 18282298. [исправить]
  5. ↑ Kipreos E. T., Lander L. E., Wing J. P., He W. W., Hedgecock E. M. cul-1 is required for cell cycle exit in C. elegans and identifies a novel gene family. (англ.) // Cell. — 1996. — Vol. 85, no. 6. — P. 829—839. — PMID 8681378. [исправить]
  6. ↑ 1 2 Petroski M. D., Deshaies R. J. Function and regulation of cullin-RING ubiquitin ligases. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2005. — Vol. 6, no. 1. — P. 9—20. — doi:10.1038/nrm1547. — PMID 15688063. [исправить]
  7. ↑ Zheng N., Schulman B. A., Song L., Miller J. J., Jeffrey P. D., Wang P., Chu C., Koepp D. M., Elledge S. J., Pagano M., Conaway R. C., Conaway J. W., Harper J. W., Pavletich N. P. Structure of the Cul1-Rbx1-Skp1-F boxSkp2 SCF ubiquitin ligase complex. (англ.) // Nature. — 2002. — Vol. 416, no. 6882. — P. 703—709. — doi:10.1038/416703a. — PMID 11961546. [исправить]
  8. ↑ Goldenberg S. J., Cascio T. C., Shumway S. D., Garbutt K. C., Liu J., Xiong Y., Zheng N. Structure of the Cand1-Cul1-Roc1 complex reveals regulatory mechanisms for the assembly of the multisubunit cullin-dependent ubiquitin ligases. (англ.) // Cell. — 2004. — Vol. 119, no. 4. — P. 517—528. — doi:10.1016/j.cell.2004.10.019. — PMID 15537541. [исправить]
  9. ↑ Pan Z. Q., Kentsis A., Dias D. C., Yamoah K., Wu K. Nedd8 on cullin: building an expressway to protein destruction. (англ.) // Oncogene. — 2004. — Vol. 23, no. 11. — P. 1985—1997. — doi:10.1038/sj.onc.1207414. — PMID 15021886. [исправить]
  10. ↑ Cullin-3. Evolutionary homologs. (недоступная ссылка)
  11. ↑ Jiang H., He D., Xu H., Liu J., Qu L., Tong S. Cullin-1 promotes cell proliferation via cell cycle regulation and is a novel in prostate cancer. (англ.) // International journal of clinical and experimental pathology. — 2015. — Vol. 8, no. 2. — P. 1575—1583. — PMID 25973042. [исправить]
  12. ↑ Mok M. Ts, Cheng A. S. CUL4B: a novel epigenetic driver in Wnt/β-catenin-dependent hepatocarcinogenesis. (англ.) // The Journal of pathology. — 2015. — Vol. 236, no. 1. — P. 1—4. — doi:10.1002/path.4512. — PMID 25664533. [исправить]
  13. ↑ Bulatov E., Ciulli A. Targeting Cullin-RING E3 ubiquitin ligases for drug discovery: structure, assembly and small-molecule modulation. (англ.) // The Biochemical journal. — 2015. — Vol. 467, no. 3. — P. 365—386. — doi:10.1042/BJ20141450. — PMID 25886174. [исправить]

Литература

[править | править код]

Ссылки

[править | править код]