Mevastatin

Mevastatin

Dữ liệu lâm sàng
Mã ATC	None
Các định danh
Tên IUPAC (1S,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl (2S)-2-methylbutanoate
Số đăng ký CAS	73573-88-3
PubChem CID	64715
IUPHAR/BPS	3031
DrugBank	DB06693^Y
ChemSpider	58262^Y
Định danh thành phần duy nhất	1UQM1K0W9X
KEGG	C13963^Y
ChEBI	CHEBI:34848^N
ChEMBL	CHEMBL54440^Y
ECHA InfoCard	100.131.541
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C23H34O5
Khối lượng phân tử	390,52 g·mol^−1
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES O=C(O[C@@H]1[C@H]3C(=C/CC1)\C=C/[C@@H]([C@@H]3CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C)[C@@H](C)CC
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C23H34O5/c1-4-14(2)23(26)28-20-7-5-6-16-9-8-15(3)19(22(16)20)11-10-18-12-17(24)13-21(25)27-18/h6,8-9,14-15,17-20,22,24H,4-5,7,10-13H2,1-3H3/t14-,15-,17+,18+,19-,20-,22-/m0/s1^Y Key:AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N^Y
^NY (what is this?)  (kiểm chứng)

Mevastatin (compactin, ML-236B) là một tác nhân hạ đường huyết thuộc nhóm statin.

Nó được phân lập từ nấm Penicillium citrinum bởi Akira Endo vào những năm 1970 và ông đã xác định nó là chất ức chế men khử HMG-CoA,^[1], tức là statin. Mevastatin có thể được coi là thuốc statin đầu tiên;^[2] các thử nghiệm lâm sàng trên mevastatin đã được thực hiện vào cuối những năm 1970 tại Nhật Bản, nhưng nó chưa bao giờ được bán trên thị trường.^[3] Thuốc statin đầu tiên có sẵn cho công chúng là lovastatin.

Mevastatin từ đó đã được dẫn xuất hóa thành hợp chất Pravastatin, một loại dược phẩm được sử dụng trong việc giảm cholesterol và ngăn ngừa bệnh tim mạch.

Trong ống nghiệm, nó có đặc tính chống đông.^[4]

Một nhóm người Anh đã phân lập hợp chất tương tự từ Penicillium brevicompactum, đặt tên là compactin và công bố kết quả của họ vào năm 1976.^[5] Nhóm Anh đề cập đến các đặc tính chống nấm mà không đề cập đến ức chế men khử HMG-CoA.

Liều cao ức chế sự tăng trưởng và tăng sinh của các tế bào khối u ác tính.^[6]

Sinh tổng hợp

Quá trình sinh tổng hợp mevastatin chủ yếu được thực hiện thông qua con đường PKS loại 1, nó tiến hành theo con đường PKS như trong hình 1 cho đến khi đạt đến trạng thái hexaketide khi nó trải qua chu kỳ Diels-Alder. Sau khi chu kỳ hóa, nó tiếp tục đi qua con đường PKS đến một nonaketide sau đó nó được giải phóng và trải qua quá trình oxy hóa và mất nước. Người ta cho rằng các quá trình oxy hóa được tạo thành trước bởi một polypeptide tương tự như cytochrom p450 monooxygenase, được mã hóa bởi mlc C trong gen mevastatin. Cuối cùng, quá trình sinh tổng hợp được hoàn thành bởi PKS tạo điều kiện cho việc bổ sung một dechetide sidechain và methyl hóa bởi SAM.^[7] Hình 1 cho thấy mevastatin ở dạng axit nhưng nó cũng có thể ở dạng lactone thường thấy hơn. Con đường này lần đầu tiên được quan sát thấy ở Penicillium cilrinum và sau đó được phát hiện ra rằng một loại nấm khác, Penicillium brevicompaetum cũng sản xuất mevastatin thông qua con đường PKS.

Hình 1. Con đường sinh tổng hợp

Lactone và dạng axit của mevastatin

^[7]

Dược lý

Tăng cholesterol trong máu kéo dài làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Mevastatin có tác dụng làm giảm sản xuất cholesterol ở gan bằng cách ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase, enzyme xúc tác bước giới hạn tốc độ trong con đường sinh tổng hợp cholesterol thông qua con đường axit mevalonic. Khi nồng độ cholesterol trong gan giảm, nó sẽ làm tăng sự hấp thu của cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL) và làm giảm mức cholesterol trong tuần hoàn.^[8] Nó cũng đã được chứng minh rằng mevastatin điều hòa tăng cường nitric oxide synthase (eNOS) nội mô, rất cần thiết để duy trì một hệ thống tim mạch khỏe mạnh.^[9]

Xem thêm

• Khuôn dược

Tham khảo

1. Endo, Akira; Kuroda M.; Tsujita Y. (tháng 12 năm 1976). “ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium”. Journal of Antibiotics (Tokyo). 29 (12): 1346–8. doi:10.7164/antibiotics.29.1346. PMID 1010803.
2. “The story of statins”. Bản gốc lưu trữ ngày 21 tháng 12 năm 2008.
3. Endo, Akira (tháng 10 năm 2004). “The origin of the statins”. Atheroscler. Suppl. 5 (3): 125–30. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033. PMID 15531285.
4. Wachtershauser, A.; Akoglu, B; Stein, J (2001). “HMG-CoA reductase inhibitor mevastatin enhances the growth inhibitory effect of butyrate in the colorectal carcinoma cell line Caco-2”. Carcinogenesis. 22 (7): 1061–7. doi:10.1093/carcin/22.7.1061. PMID 11408350.
5. Brown, Allan G.; Smale, Terry C.; King, Trevor J.; Hasenkamp, Rainer; Thompson, Ronald H. (1976). “Crystal and molecular structure of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillium brevicompactum”. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (11): 1165–1170. doi:10.1039/P19760001165. PMID 945291.
6. Glynn, Sharon A; O'Sullivan, Dermot; Eustace, Alex J; Clynes, Martin; O'Donovan, Norma (2008). “The 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase inhibitors, simvastatin, lovastatin and mevastatin inhibit proliferation and invasion of melanoma cells”. BMC Cancer. 8: 9. doi:10.1186/1471-2407-8-9. PMC 2253545. PMID 18199328.
7. ^ Abe, Y.; Suzuki, T.; Ono, C.; Iwamoto, K.; Hosobuchi, M.; Yoshikawa, H. (ngày 1 tháng 7 năm 2002). “Molecular cloning and characterization of an ML-236B (compactin) biosynthetic gene cluster in Penicillium citrinum”. Molecular Genetics and Genomics (bằng tiếng Anh). 267 (5): 636–646. doi:10.1007/s00438-002-0697-y. ISSN 1617-4615. PMID 12172803.
8. Pubchem. “Mevastatin | C23H34O5 - PubChem”. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2016.
9. Amin-Hanjani, Sepideh; Stagliano, Nancy E.; Yamada, Masaru; Huang, Paul L.; Liao, James K.; Moskowitz, Michael A. (ngày 1 tháng 4 năm 2001). “Mevastatin, an HMG-CoA Reductase Inhibitor, Reduces Stroke Damage and Upregulates Endothelial Nitric Oxide Synthase in Mice”. Stroke (bằng tiếng Anh). 32 (4): 980–986. doi:10.1161/01.STR.32.4.980. ISSN 0039-2499. PMID 11283400.