*Số trận ra sân và số bàn thắng ở câu lạc bộ tại giải quốc gia, chính xác tính đến 14 tháng 5 năm 2022 ‡ Số trận ra sân và số bàn thắng ở đội tuyển quốc gia, chính xác tính đến 26 tháng 3 năm 2024
Mendes trưởng thành từ lò đào tạo trẻ của Sporting CP và được đôn lên đội một vào năm 2019. Mùa giải tiếp theo, Mendes trở thành một trong những hậu vệ cánh trái trẻ xuất sắc nhất ở châu Âu, vô địch Taça da Liga và giúp Sporting vô địch Primeira Liga 2020–21, chấm dứt cơn hạn hán danh hiệu vô địch kéo dài 19 năm của câu lạc bộ. Màn trình diễn của anh đã thu hút sự quan tâm của một số câu lạc bộ lớn ở châu Âu, cuối cùng, Paris Saint-Germain đã ký hợp đồng với anh ấy vào năm 2021 theo hợp đồng cho mượn với thời hạn một năm. Sau đó, anh được Paris Saint-Germain mua đứt để trở thành cầu thủ chính thức của đội bóng này.
Anh đã có trận ra mắt đội 1 trong chiến thắng 1–0 trên sân nhà trước Paços de Ferreira tại giải Primeira Liga vào ngày 12 tháng 6 năm 2020, khi vào sân ở phút 72 thay cho Marcos Acuña.[2][3] Sau khi Acuña chuyển sang Sevilla sau mùa giải 2020, Mendes trở thành sự lựa chọn hàng đầu cho Rúben Amorim-khi mới chỉ 18 tuổi.[4] Anh ghi bàn thắng đầu tiên cho Sporting vào ngày 4 tháng 10 cùng năm, trong chiến thắng 2–0 trên sân khách trước Portimonense.[5]
Mendes đồng ý gia hạn hợp đồng vào ngày 19 tháng 12 năm 2020, tăng điều khoản phá vỡ hợp đồng của anh ấy từ 45 triệu euro lên 70 triệu euro.[6] Anh đã chơi 29 trận cho Primeira Liga, đồng thời có tên trong danh sách đội hình tiêu biểu của năm tại Primeira Liga.[7]
Vào ngày 31 tháng 8 năm 2021, Mendes gia nhập Paris Saint-Germain với hợp đồng cho mượn 1 năm kèm điều khoản mua đứt.[8][9] Anh ra mắt Ligue 1 cho câu lạc bộ vào ngày 11 tháng 9, vào sân thay người ở phút 85 trong trận PSG đánh bại Clermont với tỷ số 4–0.[10] Anh ra mắt tại UEFA Champions League 4 ngày sau, vào sân thay thay Abdou Diallo 75 phút tại trận hòa 1-1 trước Club Brugge ở vòng bảng;[11] anh đã có một đường chuyền ngay lập tức, thực hiện một pha chạy chỗ "xuất thần" để tạo cơ hội cho Lionel Messi ở phút 77.[12] Anh có trận đầu tiên đá chính vào cuối tháng đó, trong chiến thắng 2-1 trước Lyon.[13]. Vào tháng 6/2022, Paris Saint-Germain đã chính thức kích hoạt điều khoản mua đứt Nuno Mendes với trị giá 40 triệu bảng Anh.
Mendes đã được triệu tập cho UEFA Euro 2020,[18] nhưng không thi đấu trận nào.[19][20] Huấn luyện viên Fernando Santos tiết lộ rằng ông đã lên kế hoạch sử dụng Mendes bên cạnh đồng đội Raphaël Guerreiro ở vị trí hậu vệ trái, nhưng bị chấn thương nên Mendes không thể thi đấu trong suốt giải đấu.[21]
^“Paris pip Lyon at the post!”. Paris Saint-Germain F.C. 19 tháng 9 năm 2021. Lưu trữ bản gốc ngày 20 tháng 9 năm 2021. Truy cập ngày 19 tháng 9 năm 2021.