Torcetrapib

Torcetrapib
Danh pháp IUPACEthyl (2R,4S)-4-({[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl}(methoxycarbonyl)amino)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylate
Nhận dạng
Số CAS262352-17-0
PubChem159325
KEGGD06195
ChEBI49203
ChEMBL479527
Ảnh Jmol-3Dảnh
SMILES
đầy đủ

  • FC(F)(F)c1cc(cc(c1)C(F)(F)F)CN(C(=O)OC)[C@@H]3c2c(ccc(c2)C(F)(F)F)N(C(=O)OCC)[C@@H](C3)CC

InChI
đầy đủ
  • 1/C26H25F9N2O4/c1-4-18-12-21(19-11-15(24(27,28)29)6-7-20(19)37(18)23(39)41-5-2)36(22(38)40-3)13-14-8-16(25(30,31)32)10-17(9-14)26(33,34)35/h6-11,18,21H,4-5,12-13H2,1-3H3/t18-,21+/m1/s1
UNII4N4457MV2U
Thuộc tính
Công thức phân tửC26H25F9N2O4
Khối lượng mol600.473
Điểm nóng chảy
Điểm sôi
Các nguy hiểm
Trừ khi có ghi chú khác, dữ liệu được cung cấp cho các vật liệu trong trạng thái tiêu chuẩn của chúng (ở 25 °C [77 °F], 100 kPa).
KhôngN kiểm chứng (cái gì ☑YKhôngN ?)

Torcetrapib (CP-529,414, Pfizer) là một loại thuốc đang được phát triển để điều trị tăng cholesterol máu (tăng mức cholesterol) và ngăn ngừa bệnh tim mạch. Sự phát triển của nó đã bị dừng lại vào năm 2006 khi các nghiên cứu pha III cho thấy tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân quá mức ở nhóm điều trị nhận được sự kết hợp của atorvastatin (Lipitor) và torcetrapib.

Sử dụng trong y tế

[sửa | sửa mã nguồn]

Torcetrapib đã không được tìm thấy để làm giảm bệnh tim mạch hoặc nguy cơ tử vong ở những người đã dùng thuốc statin.[1]

Cơ chế

[sửa | sửa mã nguồn]

Torcetrapib hoạt động (như một chất ức chế CETP) bằng cách ức chế protein chuyển cholesterylester (CETP), thường chuyển cholesterol từ cholesterol HDL sang lipoprotein mật độ rất thấp hoặc mật độ thấp (VLDL hoặc LDL). Sự ức chế quá trình này dẫn đến mức HDL cao hơn (hạt có chứa cholesterol "tốt") và làm giảm mức LDL (cholesterol "xấu").     [ <span title="This claim needs references to reliable sources. (April 2011)">cần dẫn nguồn</span> ]

Phát triển

[sửa | sửa mã nguồn]

Bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp là một phản ứng tạo ra gần đây của p-chlorotrifluoryltoluene, một phản ứng được tạo ra bởi Tiến sĩ Stephen Buchwald tại MIT.[2]

Sự phát triển của thuốc bắt đầu vào khoảng năm 1990; nó được quản lý lần đầu tiên ở người vào năm 1999 và việc sản xuất ở quy mô sản xuất bắt đầu ở Ireland vào năm 2005.[3]

Pfizer trước đó đã thông báo rằng torcetrapib sẽ được bán kết hợp với statin của Pfizer, atorvastatin (Lipitor); tuy nhiên, sau những chỉ trích của giới truyền thông và bác sĩ, Pfizer sau đó đã lên kế hoạch cho torcetrapib được bán độc lập với Lipitor.[4]

Các thử nghiệm lâm sàng

[sửa | sửa mã nguồn]

Một thử nghiệm năm 2004 (19 đối tượng, không ngẫu nhiên) cho thấy torcetrapib có thể tăng HDL và hạ LDL khi có và không có statin bổ sung.[5]

Chín nghiên cứu pha III đã được hoàn thành.[6][7][8][9][10][11][12][13][14][15]

Chấm dứt nghiên cứu sớm

[sửa | sửa mã nguồn]

Vào ngày 2 tháng 12 năm 2006, Pfizer đã cắt thử nghiệm giai đoạn III của torcetrapib vì "sự mất cân bằng về tử vong và các sự kiện tim mạch" liên quan đến việc sử dụng nó.[16] Đây là một sự kiện bất ngờ và bất ngờ và vào cuối ngày 30 tháng 11 năm 2006, Jeff Kindler, giám đốc điều hành của Pfizer, đã trích dẫn: "Đây sẽ là một trong những hợp chất quan trọng nhất của thế hệ chúng tôi." [16] Trong thử nghiệm chấm dứt, tỷ lệ tử vong tăng 60% được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng torcetrapib và atorvastatin so với dùng atorvastatin đơn thuần.[17] Pfizer khuyến cáo tất cả bệnh nhân ngừng dùng thuốc ngay lập tức.[18]

Sáu nghiên cứu đã được chấm dứt sớm.[6] Một trong những nghiên cứu đã hoàn thành cho thấy nó làm tăng huyết áp tâm thu và kết luận "Torcetrapib cho thấy không có lợi ích lâm sàng trong nghiên cứu này hoặc các nghiên cứu khác, và sẽ không được phát triển thêm nữa." [19]

Thuốc có giá hơn 800 triệu đô la để đưa vào giai đoạn phát triển III.[20]

Tổng hợp

[sửa | sửa mã nguồn]

Nhu cầu cholesterol trong chế độ ăn uống được ester hóa để được hấp thụ từ ruột. Các enzyme, protein chuyển cholesterylester (CETP), sau đó hoàn thành việc hấp thụ cholesterol. Các loại thuốc can thiệp vào hoạt động của các peptide này sẽ giúp giảm mức cholesterol bằng cách bổ sung cho hoạt động của các statin ức chế sản xuất cholesterol nội sinh. Chất ức chế CETP torcetrapib (8) tỏ ra rất hiệu quả trong việc giảm mức cholesterol ở người; Thuốc không chỉ hạ thấp lipoprotein mật độ thấp (LDL và VLDL) mà còn tăng nồng độ mật độ cao, lipoprotein tốt (HDL). Tác nhân này, chỉ có một thời gian ngắn trên thị trường do các báo cáo an toàn bất lợi, được đưa vào đây để minh họa một phương pháp bất thường để điều chế tetrahydroquinolines.

Tổng hợp Torcetrapib: Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 6.313.142 Cũng xem:[21][22]

Phản ứng của trifluoromethylaniline (1) với propanal với sự hiện diện của benzotriazole (2) gắn với aminal (3). Ngưng tụ (3) với vinyl carbamate (4) thu được vòng tetrahydroquinoline (5) với sự trục xuất của mảnh benzotriazole. Nitơ vòng sau đó được bảo vệ dưới dạng ethyl carbamate bằng cách acyl hóa với ethyl chloroformate (6). Chức năng benzyl carbamate trên nitơ ở vị trí 4 được loại bỏ tiếp theo bằng cách khử với ammonium formate trên palladi để thu được amin chính; hợp chất này sau đó được phân giải thành muối tibrat dibenzyl của nó để thu được đồng phân 2R, 4S (7). Quá trình khử ion hóa với bis-trifuoromethyl benzaldehyd với sự hiện diện của natri triacetoxyborohydride sau đó là acyl hóa với methyl chloroformate hoàn thành quá trình tổng hợp torcetrapib (8).

Xem thêm

[sửa | sửa mã nguồn]

Tham khảo

[sửa | sửa mã nguồn]

Ghi chú

[sửa | sửa mã nguồn]
  1. ^ Keene, D; Price, C; Shun-Shin, MJ; Francis, DP (18 tháng 7 năm 2014). “Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117,411 patients”. BMJ (Clinical Research Ed.). 349: g4379. doi:10.1136/bmj.g4379. PMC 4103514. PMID 25038074.
  2. ^ Buchwald, Stephen (ngày 23 tháng 7 năm 2004). “Research Projects”. Bản gốc lưu trữ ngày 25 tháng 10 năm 2007. Truy cập ngày 4 tháng 10 năm 2007.
  3. ^ “Pfizer Begins Production at Torcetrapib/Atorvastatin Manufacturing Facility” (Thông cáo báo chí). Pfizer. ngày 22 tháng 6 năm 2005. Bản gốc lưu trữ ngày 5 tháng 12 năm 2006. Truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2006.
  4. ^ Berenson, Alex (ngày 26 tháng 7 năm 2006). “Heart Pill to Be Sold by Itself”. Business. The New York Times. Truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2006.
  5. ^ Brousseau, ME; Schaefer EJ; Wolfe ML; Bloedon LT; Digenio AG; Clark RW; Mancuso JP; Rader DJ (ngày 8 tháng 4 năm 2004). “Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol”. New England Journal of Medicine. 350 (15): 1505–1515. doi:10.1056/NEJMoa031766. PMID 15071125. Bản gốc (abstract) lưu trữ ngày 16 tháng 2 năm 2009. Truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2006.
  6. ^ a b http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=torcetrapib
  7. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00139061 Phase III Assess HDL-C Increase And Non-HDL Lowering Effect Of Torcetrapib/Atorvastatin Vs. Fenofibrate
  8. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00134511 Phase III Study To Evaluate The Effect Of Torcetrapib/Atorvastatin In Patients With Genetic High Cholesterol Disorder
  9. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00134485 Phase III Study To Evaluate The Safety And Efficacy Of Torcetrapib/Atorvastatin In Subjects With Familial Hypercholerolemia
  10. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00134498 Phase III Study Comparing The Efficacy & Safety Of Torcetrapib/Atorvastatin And Atorvastatin In Subjects With High Triglycerides
  11. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00267254 Phase III Clinical Trial Comparing Torcetrapib/Atorvastatin To Simvastatin In Subjects With High Cholesterol
  12. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00138762 Phase III Study of Torcetrapib/Atorvastatin vs Atorvastatin Alone or Placebo in Patients With High Cholesterol
  13. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00134173 Phase III Coronary IVUS Study to Compare Torcetrapib/Atorvastatin to Atorvastatin Alone in Subjects With Coronary Heart Disease (ILLUSTRATE)
  14. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00137462 Phase III Lipitor Trial To Study The Effect Of Torcetrpib/Atorvastatin To Atorvastatin Alone.
  15. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00136981 Phase III Carotid B-Mode Ultrasound Study to Compare Anti-Atherosclerotic Effect of Torcetrapib/Atorvastatin to Atorvastatin Alone. (RADIANCE 1)
  16. ^ a b Berenson, Alex (ngày 3 tháng 12 năm 2006). “Pfizer Ends Studies on Drug for Heart Disease”. The New York Times. Truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2006.
  17. ^ Theresa Agovino (ngày 3 tháng 12 năm 2006). “Pfizer ends cholesterol drug development”. Associated Press. Truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2006 – qua Yahoo! News. [liên kết hỏng] Each study arm (torcetrapib + atorvastatin vs. atorvastatin alone) had 7500 patients enrolled; 51 deaths were observed in the atorvastatin alone arm, while 82 deaths occurred in the torcetrapib + atorvastatin arm. (Link dead as of ngày 15 tháng 1 năm 2007)
  18. ^ Associated Press (ngày 2 tháng 12 năm 2006). “Pfizer cuts off cholesterol drug trials”. Yahoo! News. Yahoo.com. Truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2006. [liên kết hỏng] (Link dead as of ngày 15 tháng 1 năm 2007)
  19. ^ Bots; Visseren, Frank L; Evans, Gregory W; và đồng nghiệp (tháng 7 năm 2007). “Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial”. The Lancet. 370 (9582): 153–160. doi:10.1016/S0140-6736(07)61088-5. PMID 17630038.
  20. ^ Cutler, D. M. (ngày 29 tháng 3 năm 2007). “The Demise of the Blockbuster?”. The New England Journal of Medicine. 356 (13): 1292–1293. doi:10.1056/NEJMp078020. ISSN 1533-4406. PMID 17392299. Bản gốc lưu trữ ngày 28 tháng 2 năm 2009. Truy cập ngày 23 tháng 4 năm 2007.
  21. ^ Damon, David B.; Dugger, Robert W.; Magnus-Aryitey, George; Ruggeri, Roger B.; Wester, Ronald T.; Tu, Meihua; Abramov, Yuriy (2006). “Synthesis of the CETP Inhibitor Torcetrapib: The Resolution Route and Origin of Stereoselectivity in the Iminium Ion Cyclization”. Organic Process Research & Development. 10 (3): 464. doi:10.1021/op060014a.
  22. ^ Guinó, Meritxell; Phua, Pim Huat; Caille, Jean-Claude; Hii, King Kuok (Mimi) (2007). “A Concise Asymmetric Synthesis of Torcetrapib”. The Journal of Organic Chemistry. 72 (16): 6290–3. doi:10.1021/jo071031g. PMID 17625891.

Liên kết ngoài

[sửa | sửa mã nguồn]
Chúng tôi bán
[Sách] Những cô em gái - Nguyễn Nhật Ánh GIẢM 13%
34.800 ₫ 40.000 ₫
[Sách] Những cô em gái - Nguyễn Nhật Ánh
Cà Phê Robusta B'Lao Farm Nguyên Chất Dành Cho Pha Phin Và Pha Máy GIẢM 9%
59.000 ₫ 65.000 ₫
Cà Phê Robusta B'Lao Farm Nguyên Chất Dành Cho Pha Phin Và Pha Máy
Giấy bao vở Ghibli theo môn học GIẢM 13%
6.500 ₫ 7.500 ₫
Giấy bao vở Ghibli theo môn học
Bàn về mindset dọn nhà trong sách của Marie Kondo GIẢM 27%
132.000 ₫ 182.000 ₫
Bàn về mindset dọn nhà trong sách của Marie Kondo
Tóm tắt sách: Một đời thương thuyết - Đừng để Bờm và Phú ông thất vọng GIẢM 22%
105.000 ₫ 135.000 ₫
Tóm tắt sách: Một đời thương thuyết - Đừng để Bờm và Phú ông thất vọng
Bộ trang sức Cosplay nhân vật game Valorant GIẢM 48%
25.000 ₫ 48.000 ₫
Bộ trang sức Cosplay nhân vật game Valorant
Bài viết liên quan