Epizodna ataksija

Epizodna ataksija
Shema strukrure epizodne ataksije
Specijalnost	Neurologija, mutacije Ionskih kanala nervnog sistema (Kanalopatije)

Epizodna ataksija (EA) je autosomno dominantni poremećaj karakteriziran sporadičnim napadima ataksije (teške diskoordinacije) sa ili bez miokimija (kontinuirano kretanje mišića). Priznato je sedam tipova, ali većina je zbog dva priznata entiteta.^[1] Ataksija može biti izazvana psihološkim stresom ili preneraženošču ili teškim naporom, uključujući vježbanje. Simptomi se prvi put mogu pojaviti u djetinjstvu. Postoji najmanje šest lokusa za EA, od kojih su četiri poznata gena. Neki pacijenti sa EA takođe imaju migrenu ili progresivne cerebelumske degenerativne poremećaje, simptomske ili porodičnu hemiplegijsku migrenu ili spinocerebelumsku ataksiju. Neki pacijenti reaguju na acetazolamid, dok drugi ne.

Znakovi i simptomi

Tipski, epizodna ataksija manifestuje se kao napadi ataksija izazvani strepnjom, stresom ili naporom. Neki pacijenti imaju i kontinuirani tremor različitih motorinih grupa, poznat kao miokimija. Drugi imaju patološki nistagmus, vrtoglavicu, tinitus, diplopiju ili napade

Uzrok

Različiti simptomi EA uzrokovani su disfunkcijom različitih područja. Ataksija, najčešći simptom, nastaje zbog pogrešnog paljenja Purkinjeovih ćelija u cerebelumu. To je ili zbog direktnog kvara ovih ćelija, kao što je EA2, ili nepravilne regulacije ovih ćelija, kao što je EA1. Napadi su vjerovatno uzrokovani izmijenjenim aktiviranjem hipokampusnih neurona (KCNA1 nulti miševi zbog ovog razloga imaju napade).

Patofiziologija

EA1: KCNA1

Slika 1: Shematska struktura K_V1.1 sa epizodnim mutacijama ataksije tipa 1 označenim crvenom bojom.

Epizodnu ataksiju tipa 1 (EA1) karakterišu napadi generalizovane ataksije izazvane emocijama ili stresom, sa miokimijom tokom i između napada. Ovaj poremećaj je također poznat kao epizodna ataksija s miokimijom (EAM), nasljedna paroksisomska ataksija sa neuromiotonijom i Isaac-Mertensovim sindromom. Početak EA1 javlja se u ranom djetinjstvu do adolescencije i traje do kraja života pacijenta. Napadi traju od sekundi do minuta. Za ovaj podtip epizodne ataksije odgovorne su mutacije gena KCNA1, koji kodira naponski-ovisni kalijev kanal K_V1.1. K_V1.1 se snažno eksprimira u ćelijama koša i interneuronima koji formiraju GABAergijske sinapse na purkinjeovim ćelijama. Kanali pomažu u fazi repolarizacije akcijskih potencijala, čime utiču na inhibicijski unos u Purkinjeove ćelije i, samim tim, na sav motorni izlaz iz cerebeluma. EA1 je primjer sinaptopatija. Postoji 17 mutacija K_V1.1 povezanih sa EA1 (tabela 1 i slika 1). Od ovih, 15 mutacija je barem djelimično okarakterisano u elektrofiziološkim testovima, zasnovanim na kulturi ćelija, pri čemu su 14 od ovih 15 pokazale drastične promjene u funkciji kanala. Kao što je opisano u tabeli 1, većina poznatih mutacija povezanih s EA1 rezultira drastičnim smanjenjem količine struje kroz K_V1.1 kanale. Štaviše, ovi kanali imaju tendenciju da se aktiviraju pri pozitivnijim potencijalima i sporijim brzinama, što se pokazuje pozitivnim pomacima u njihovim V½ vrijednostima, odnosno sporijim vremenskim konstantama τ aktivacije. Neke od ovih mutacija, osim toga, proizvode kanale koji se deaktiviraju većim brzinama (deaktivacija τ), što bi također rezultiralo smanjenom strujom kroz te kanale. Iako ove biofizičke promjene u svojstvima kanala vjerovatno leže u osnovi nekog smanjenja struje uočenog u eksperimentima, čini se da mnoge mutacije također rezultiraju pogrešno savijenim ili na neki drugi način pogrešno umetnutim kanalima, što je vjerovatno glavni uzrok disfunkcije i patogeneze bolesti. Pretpostavlja se, iako još nije dokazano, da smanjenje K_V1.1 posredovane struje dovodi do produženih akcijskih potencijala u interneuronima i ćelijama košare. Kako su ovi kanali važni u regulaciji aktivnosti Purkinjeovih ćelija, vjerovatno je da to rezultira povećanim i aberantnim inhibitornim unosom u Purkinjeove ćelije i, na taj način, poremećeno aktiviranje Purkinjeovih ćelija i eksporta malog mozga.

Tabela 1. Mutacije u KCNA1 povezane s epizodnim tipom ataksije-1

Mutacija	Pozicija	Amplituda struje (% divljeg tipa)	Aktivacija		Deaktivacija (τ)	Ostalo	Reference
			V½	τ
V174F	S1	7,6%	25mV pozitivna	Nepromijenjena		[2]^,[3]^,[4]^,[5]
I177N	S1	5,9%	60mV pozitivna	Sporija	Brža	Kraće srednje vrijeme otvaranja i manja provodljivost jednog kanala	[6]^,[7]
F184C	S1	15,1%	24mV pozitivna	Sporija	Sporija	Manje kanala na membrani	[3]^,[4]^,[5]^,[8]
T226A	S2	5%	15mV pozitivna	Sporija	Sporija		[6]^,[9]
T226M	S2	5%	15mV pozitivna	Sporija	Sporija		[5]^,[10]
T226R	S2	3%	?	?	?		[11]
R239S	S2	0%	N/A	N/A	N/A	Nepravilno prometovanje	[2]^,[4]^,[9]
A242P	S2	10%	4mV negativna	Sporija	Sporija		[12]
P244H	S2-3	Nepromijenjena	Nepromijenjena	Nepromijenjena	Nepromijenjena		[12]
F249I	S2-3	1%	Nepromijenjena	Nepromijenjena	Sporija	Nepravilnp prometovanje	[2]^,[4]^,[5]
G311S	S3-4	22,9%	30mV pozitivna	Nepromijenjena	Nepromijenjena		[9]
E325D	S5	7,7%	52.4mV pozitivna	Brža	Brža	Poremećaj translacije ili stabilnosti	[3]^,[4]^,[5]^,[13]^,[14]^,[15]
L329I	S5	?	?	?	?		[16]
S342I	S5	?	?	?	?		[17]
V404I	S6	Nepromijenjena	12mV pozitivna	Sporija	Sporija		[6]^,[12]
V408A	C-terminal	68%	Nepromijenjena	Brža	Brža	Kraće srednje vrijeme otvorenosti, viši i veći sIPSC kod miševa	[2]^,[4]^,[5]^,[8]^,[13]^,[14]^,[15]^,[18]
R417X	C-terminal	2%	9mV pozitivna	Sporija	Mrža	Pogrešno se savija i formira membranske agregate	[12]^,[19]
Amplituda struje odnosi se na količinu struje kroz mutantne u odnosu na kanale divljeg tipa, u ćelijskoj kulturi ili testovima oocita. Aktivacija V½ je potencijal pri kojem je populacija kanala napola maksimalno aktivirana, a prateća τ je vremenska konstanta aktivacije populacija. Deaktivacija τ je slična onoj kod aktivacije, ali umjesto toga odnosi se na vremensku konstantu zatvaranja populacije. sIPSC su spontane inhibicijske postsinapsne struje. Ćelije s crvenom pozadinom označavaju da će ovo svojstvo rezultirati smanjenom strujom KV1.1, dok ćelije sa zelenom pozadinom označavaju povećanu struju kroz ovaj ionski kanal.

EA2: CACNA1A

Epizodinu ataksiju tipa 2 (EA2) karakteriziraju napadi ataksije koji reagiraju na acetazolamid sa ili bez migrene. Bolesnici s EA2 također mogu imati progresivnu cerebelumsku atrofju. patološki nistagmus, vrtoglavicu, smetnje vida i disartriju. Ovi simptomi traju od sati do dana, za razliku od EA1, koji traju od sekundi do minuta. Napadi mogu biti popraćeni povećanimrojen otkucajima srca i krvnim pritiskom, umjerenim do jakim drhtanjem i mucanjem. Poput EA1, napadi mogu biti potaknuti vježbanjem, emociojskim stresom/agitacijom, fizičkim stresom ili vrućinom (pregrijana tjelesna temperatura), ali i kahva i alkohol. EA2 je uzrokovan mutacijama u genu CACNA1A, koji kodira P/Q-tip naponski reguliranog kalcijevog kanala Ca_V2.1, a također je i gen odgovoran za izazivanje spinocerebelumske ataksije tip-6 i porodične hemiplegijske migrene tip-1. EA2 se također naziva epizodna ataksija s nistagmusom, nasljednom paroksisomskom cerebelopatijom, porodičnom paroksismskom ataksijom i nasljednom paroksisomskom cerebelumskom ataksijom koja reagira na acetazolamid (AHPCA). Postoji 19 mutacija povezanih s EA2, iako su samo tri elektrofiziološki okarakterizirane (tabela 2 i slika 2). Od toga, sve rezultiraju smanjenom strujom kroz ove kanale. Pretpostavlja se da i druge mutacije, posebno mutacije splajsinga i pomaka okvira, također rezultiraju drastičnim smanjenjem struja Ca_V2.1, iako to možda nije slučaj za sve mutacije. CACNA1A je snažno eksprimiran u Purkinjeovim ćelijama cerebeluma, gdje je uključen u spajanje akcijskih potencijala s oslobađanjem neurotransmitera. Stoga se očekuje da će smanjenje ulaska Ca²⁺ kroz kanale Ca_V2.1 rezultirati smanjenim izlazom iz Purkinjeovih ćelija, iako će se aktivirati odgovarajućom brzinom. Kolebljivi miš široko je korišteni model za proučavanje EA2, budući da je razvio spontanu homolognu mutaciju u Cacna1a ranih 1960-ih.^[20] Alternativno, neke mutacije CACNA1A, kao što su one uočene u porodičnoj hemiplegijskoj migreni tip-1, rezultiraju povećanim unosom Ca²⁺ i, samim tim, aberantnim otpuštanjem neurotransmitera. To također može rezultirati ekscitotoksičnošću, što se može dogoditi u nekim slučajevima spinocerebelumske ataksije tip-6.

Tabela 2: Mutacije CACNA1A u vezi sa to epizodnom ataksijom tip-2

Mutacija	Pozicija	Efekt	Cerebelumske oznake	Reference
H253Y	D1-pora	?	Da	[21]
C271Y*	D1-pora	Smanjena maksimalna struja zbog nestabilnosti proteina	Da	[22]
G293R*	D1-pora	Smanjena maksimalna struja zbog nestabilnosti proteina	Da	[22]^,[23]
F624LfsX657	D2S5	?	Da	[21]
Q681RfsX780	D2-pora	?	Da	[21]
S753fsX780	D2S6	?	Da	[24]
P1266LfsX1293	D3S1	?	Da	[24]^,[25]
R1278X	D3S1-2	?	Da	[26]
F1391LfsX1429	D3S5	?	Da	[21]
Y1443X	D3-pora	?	Da	[24]
F1490K	D3S6	Bez struje, iako eksprimiran	Da	[27]
R1546X	D4S1	?	Da	[24]
A1593_Y1594delinsD	D4S2	?	Da	[24]
R1661H	D4S4	?	Da	[28]
R1664Q*	D4S4	?	Da	[29]
E1756K	D4-pora	?	Da	[30]
Splajsing	Intron 11	?	Da	[24]
Splajsing	Intron 26	?	Da	[24]
Splajsing	Intron 28	?	Da	[25]
*	Također dijagnosticirana kao Spinocerebelumska ataksija tip-6

EA3: 1q42

Epizodna ataksija tip-3 (EA3) slična je EA1, ali se često također manifestira tinitus i vrtoglavicu. Pacijenti obično imaju napade ataksije koji traju manje od 30 minuta i javljaju se jednom ili dva puta dnevno. Tokom napada također imaju vrtoglavicu, mučninu, povraćanje, tinitus i diplopiju. Ovi napadi su ponekad popraćeni glavoboljama i pojačani stresom, umorom, kretanjem i uzbuđenjem nakon spavanja. Napadi općenito počinju u ranom djetinjstvu i traju tokom cijelog života bolesnika. Primjena acetazolamida pokazala se uspješnom u nekih bolesnika.^[31] As EA3 is extremely rare, there is currently no known causative gene. The locus for this disorder has been mapped to the long arm of chromosome 1 (1q42).^[32]

EA4

Također poznata kao periodična vestibulocerebelumska ataksija, epizodna ataksija tipa 4 (EA4) iznimno je rijedak oblik epizodne ataksije koja se razlikuje od ostalih oblika po nastanku u trećoj do šestoj deceniji života, nepravilnim glatkim traganjem i nistagmusom izazvanim pogledom. Pacijenti također imaju vrtoglavice i ataksiju. Postoje samo dvije poznate porodicw s EA4, obje se nalaze u Sjeverna Karolina. Lokus za EA4 nije poznat.

EA5: CACNB4

Postoje dvije poznate porodice s epizodnom ataksijom tipa 5 (EA5).

Ovi pacijenti mogu imati preklapajući fenotip ataksije i napada sličnih mladalačkoj mioklonskoj epilepsiji. Zapravo, mladalačka mioklonska epilepsija i EA5 su alelne i proizvode proteine sa sličnom disfunkcijom.

Bolesnici s čistim EA5 imaju rekurentne epizode ataksije s vrtoglavicom. Između napada imaju nistagmus i disarktriju. Ovi pacijenti reagiraju na acetazolamid.

I mladalačka mioklonska epilepsija i EA5 posljedica su mutacija u genu CACNB4, koji kodira β₄ podjedinicu kalcijevog kanala. Ova podjedinica spaja se s α-podjedinicama i proizvodi kanale koji se polahko deaktiviraju nakon otvaranja.

Pacijenti s EA5 imaju mutaciju cisteina u fenilalanin na poziciji 104.

To rezultira kanalima s 30% većom strujom od divljeg tipa.

Kako je ova podjedinica eksprimirana u cerebelumu, pretpostavlja se da takva povećana struja rezultira hiperekscitabilnosti neurona

Kodirajuća i nekodirajuća varijacija beta4-podjedinice gena CACNB4 ljudskog kalcijevog kanala u bolesnika s idiopatskom generaliziranom epilepsijom i epizodičnom ataksijom.

EA6: SLC1A3

Epizodna ataksija tipa 6 (EA6) je rijedak oblik ataksije, koji je prvobitno identificiran kod 10-godišnjeg dječaka sa prvobitnim 30-minutnim napade smanjenog mišićnog tonusa u djetinjstvu. Njemu je kao malom djetetu bila potrebna "terapija ravnoteže", kako bi pomogao u hodu i imao je niz ataksijskih napada, od kojih su svaki razdvojeni mjesecima do godinama. Ovi napadi su bili izazvani groznicom. Imao je cerebelumsku atrofiju i subkliničke napade. Tokom kasnijih napada, također je imao distorzije lijeve hemisfere, ataksiju, nerazgovijetan govor, praćen glavoboljama. Nakon upisa u školu, razvio je napade ritmičnog trzanja ruku uz istovremenu konfuziju, koji su također trajali otprilike 30 minuta. Takođe je u različitim periodima imao migrene. Ovaj pacijent nosi supstituciju prolin ana arginin u petom transmembranskom segmentu gena SLC1A3. Ovaj gen kodira protein ekscitatacijskog transportera aminokiselina 1 (EAAT1), koji je odgovoran za unos glutamata. U testovima ćelijske kulture, ova mutacija rezultira drastično smanjenim unosom glutamata na dominantno negativan način. Ovo je vjerovatno zbog smanjene sinteze ili stabilnosti proteina. Kako je ovaj protein snažno eksprimiran u moždanom stablu i cerebellumu, vjerovatno je da ova mutacija rezultira ekscitotoksičnošću i/ili hiperekscitabilnosti koja dovodi do ataksije i napada.^[33] Mutations in EAAT1 (GLAST) have subsequently been identified in a family with episodic ataxia.^[34]

Liječenje

Ovisno o podtipu, mnogi pacijenti smatraju da je acetazolamid terapija korisna u prevenciji napada. U nekim slučajevima, uporni napadi rezultiraju skraćivanjem tetiva, za šta je potrebna operacija.

Reference

1. Riant F, Vahedi K, Tournier-Lasserve E (2011) Hereditary episodic ataxia. Rev Neurol (Paris)
2. Browne D, Gancher S, Nutt J, Brunt E, Smith E, Kramer P, Litt M (1994). "Episodic ataxia/myokymia syndrome is associated with point mutations in the human potassium channel gene, KCNA1". Nat Genet. 8 (2): 136–40. doi:10.1038/ng1094-136. PMID 7842011. S2CID 8573317.
3. Browne D, Brunt E, Griggs R, Nutt J, Gancher S, Smith E, Litt M (1995). "Identification of two new KCNA1 mutations in episodic ataxia/myokymia families". Hum Mol Genet. 4 (9): 1671–2. doi:10.1093/hmg/4.9.1671. PMID 8541859.
4. Adelman J, Bond C, Pessia M, Maylie J (1995). "Episodic ataxia results from voltage-dependent potassium channels with altered functions". Neuron. 15 (6): 1449–54. doi:10.1016/0896-6273(95)90022-5. PMID 8845167. S2CID 15398598.
5. Zerr P, Adelman J, Maylie J (1998). "Episodic ataxia mutations in Kv1.1 alter potassium channel function by dominant negative effects or haploinsufficiency". J Neurosci. 18 (8): 2842–8. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-08-02842.1998. PMC 6792579. PMID 9526001.
6. Scheffer H, Brunt E, Mol G, van der Vlies P, Stulp R, Verlind E, Mantel G, Averyanov Y, Hofstra R, Buys C (1998). "Three novel KCNA1 mutations in episodic ataxia type I families". Hum Genet. 102 (4): 464–6. doi:10.1007/s004390050722. PMID 9600245. S2CID 1244779.
7. Imbrici P, Cusimano A, D'Adamo M, De Curtis A, Pessia M (2003). "Functional characterization of an episodic ataxia type-1 mutation occurring in the S1 segment of hKv1.1 channels". Pflügers Arch. 446 (3): 373–9. doi:10.1007/s00424-002-0962-2. PMID 12799903. S2CID 21478393.
8. Bretschneider F, Wrisch A, Lehmann-Horn F, Grissmer S (1999). "Expression in mammalian cells and electrophysiological characterization of two mutant Kv1.1 channels causing episodic ataxia type 1 (EA-1)". Eur J Neurosci. 11 (7): 2403–12. doi:10.1046/j.1460-9568.1999.00659.x. PMID 10383630.
9. Zerr P, Adelman J, Maylie J (1998). "Characterization of three episodic ataxia mutations in the human Kv1.1 potassium channel". FEBS Lett. 431 (3): 461–4. doi:10.1016/S0014-5793(98)00814-X. PMID 9714564.
10. Comu S, Giuliani M, Narayanan V (1996). "Episodic ataxia and myokymia syndrome: a new mutation of potassium channel gene Kv1.1". Ann Neurol. 40 (4): 684–7. doi:10.1002/ana.410400422. PMID 8871592.
11. Zuberi S, Eunson L, Spauschus A, De Silva R, Tolmie J, Wood N, McWilliam R, Stephenson J, Kullmann D, Hanna M (1999). "A novel mutation in the human voltage-gated potassium channel gene (Kv1.1) associates with episodic ataxia type 1 and sometimes with partial epilepsy". Brain. 122 (5): 817–25. doi:10.1093/brain/122.5.817. PMID 10355668.
12. Eunson L, Rea R, Zuberi S, Youroukos S, Panayiotopoulos C, Liguori R, Avoni P, McWilliam R, Stephenson J, Hanna M, Kullmann D, Spauschus A (2000). "Clinical, genetic, and expression studies of mutations in the potassium channel gene KCNA1 reveal new phenotypic variability". Ann Neurol. 48 (4): 647–56. doi:10.1002/1531-8249(200010)48:4<647::AID-ANA12>3.0.CO;2-Q. PMID 11026449.
13. D'Adamo M, Liu Z, Adelman J, Maylie J, Pessia M (1998). "Episodic ataxia type-1 mutations in the hKv1.1 cytoplasmic pore region alter the gating properties of the channel". EMBO J. 17 (5): 1200–7. doi:10.1093/emboj/17.5.1200. PMC 1170468. PMID 9482717.
14. D'Adamo M, Imbrici P, Sponcichetti F, Pessia M (1999). "Mutations in the KCNA1 gene associated with episodic ataxia type-1 syndrome impair heteromeric voltage-gated K(+) channel function". FASEB J. 13 (11): 1335–45. doi:10.1096/fasebj.13.11.1335. PMID 10428758.
15. Maylie B, Bissonnette E, Virk M, Adelman J, Maylie J (2002). "Episodic ataxia type 1 mutations in the human Kv1.1 potassium channel alter hKvbeta 1-induced N-type inactivation". J Neurosci. 22 (12): 4786–93. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-12-04786.2002. PMC 6757728. PMID 12077175.
16. Knight M, Storey E, McKinlay Gardner R, Hand P, Forrest S (2000). "Identification of a novel missense mutation L329I in the episodic ataxia type 1 gene KCNA1--a challenging problem". Hum Mutat. 16 (4): 374. doi:10.1002/1098-1004(200010)16:4<374::AID-HUMU15>3.0.CO;2-4. PMID 11013453.
17. Lee H, Wang H, Jen J, Sabatti C, Baloh R, Nelson S (2004). "A novel mutation in KCNA1 causes episodic ataxia without myokymia". Hum Mutat. 24 (6): 536. doi:10.1002/humu.9295. PMID 15532032.
18. Herson P, Virk M, Rustay N, Bond C, Crabbe J, Adelman J, Maylie J (2003). "A mouse model of episodic ataxia type-1". Nat Neurosci. 6 (4): 378–83. doi:10.1038/nn1025. PMID 12612586. S2CID 31227643.
19. Manganas L, Akhtar S, Antonucci D, Campomanes C, Dolly J, Trimmer J (2001). "Episodic ataxia type-1 mutations in the Kv1.1 potassium channel display distinct folding and intracellular trafficking properties". J Biol Chem. 276 (52): 49427–34. doi:10.1074/jbc.M109325200. PMID 11679591.
20. Green, M. C.; Sidman, R. L. (septembar 1962). "Tottering--a neuromusclar mutation in the mouse. And its linkage with oligosyndacylism". The Journal of Heredity. 53 (5): 233–237. doi:10.1093/oxfordjournals.jhered.a107180. ISSN 0022-1503. PMID 13950100.
21. van den Maagdenberg A, Kors E, Brunt E, van Paesschen W, Pascual J, Ravine D, Keeling S, Vanmolkot K, Vermeulen F, Terwindt G, Haan J, Frants R, Ferrari M (2002). "Episodic ataxia type 2. Three novel truncating mutations and one novel missense mutation in the CACNA1A gene". J Neurol. 249 (11): 1515–9. doi:10.1007/s00415-002-0860-8. PMID 12420090. S2CID 38913388.
22. Wan J, Khanna R, Sandusky M, Papazian D, Jen J, Baloh R (2005). "CACNA1A mutations causing episodic and progressive ataxia alter channel trafficking and kinetics". Neurology. 64 (12): 2090–7. doi:10.1212/01.WNL.0000167409.59089.C0. PMID 15985579. S2CID 5679518.
23. Yue Q, Jen J, Nelson S, Baloh R (1997). "Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium-channel gene". Am J Hum Genet. 61 (5): 1078–87. doi:10.1086/301613. PMC 1716037. PMID 9345107.
24. Denier C, Ducros A, Vahedi K, Joutel A, Thierry P, Ritz A, Castelnovo G, Deonna T, Gérard P, Devoize J, Gayou A, Perrouty B, Soisson T, Autret A, Warter J, Vighetto A, Van Bogaert P, Alamowitch S, Roullet E, Tournier-Lasserve E (1999). "High prevalence of CACNA1A truncations and broader clinical spectrum in episodic ataxia type 2". Neurology. 52 (9): 1816–21. doi:10.1212/WNL.52.9.1816. PMID 10371528. S2CID 39421883.
25. Ophoff R, Terwindt G, Vergouwe M, van Eijk R, Oefner P, Hoffman S, Lamerdin J, Mohrenweiser H, Bulman D, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen G, Hofker M, Ferrari M, Frants R (1996). "Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4". Cell. 87 (3): 543–52. doi:10.1016/S0092-8674(00)81373-2. hdl:1765/57576. PMID 8898206. S2CID 16840573.
26. Yue Q, Jen J, Thwe M, Nelson S, Baloh R (1998). "De novo mutation in CACNA1A caused acetazolamide-responsive episodic ataxia". Am J Med Genet. 77 (4): 298–301. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19980526)77:4<298::AID-AJMG9>3.0.CO;2-J. PMID 9600739.
27. Guida S, Trettel F, Pagnutti S, Mantuano E, Tottene A, Veneziano L, Fellin T, Spadaro M, Stauderman K, Williams M, Volsen S, Ophoff R, Frants R, Jodice C, Frontali M, Pietrobon D (2001). "Complete loss of P/Q calcium channel activity caused by a CACNA1A missense mutation carried by patients with episodic ataxia type 2". Am J Hum Genet. 68 (3): 759–64. doi:10.1086/318804. PMC 1274487. PMID 11179022.
28. Friend K, Crimmins D, Phan T, Sue C, Colley A, Fung V, Morris J, Sutherland G, Richards R (1999). "Detection of a novel missense mutation and second recurrent mutation in the CACNA1A gene in individuals with EA-2 and FHM". Hum Genet. 105 (3): 261–5. doi:10.1007/s004390051099. PMID 10987655.
29. Tonelli A, D'Angelo M, Salati R, Villa L, Germinasi C, Frattini T, Meola G, Turconi A, Bresolin N, Bassi M (2006). "Early onset, non fluctuating spinocerebellar ataxia and a novel missense mutation in CACNA1A gene". J Neurol Sci. 241 (1–2): 13–7. doi:10.1016/j.jns.2005.10.007. PMID 16325861. S2CID 36806418.
30. Denier C, Ducros A, Durr A, Eymard B, Chassande B, Tournier-Lasserve E (2001). "Missense CACNA1A mutation causing episodic ataxia type 2". Arch Neurol. 58 (2): 292–5. doi:10.1001/archneur.58.2.292. PMID 11176968.
31. Steckley J, Ebers G, Cader M, McLachlan R (2001). "An autosomal dominant disorder with episodic ataxia, vertigo, and tinnitus". Neurology. 57 (8): 1499–502. doi:10.1212/wnl.57.8.1499. PMID 11673600. S2CID 27235962.
32. Cader M, Steckley J, Dyment D, McLachlan R, Ebers G (2005). "A genome-wide screen and linkage mapping for a large pedigree with episodic ataxia". Neurology. 65 (1): 156–8. doi:10.1212/01.wnl.0000167186.05465.7c. PMID 16009908. S2CID 29821321.
33. Jen J, Wan J, Palos T, Howard B, Baloh R (2005). "Mutation in the glutamate transporter EAAT1 causes episodic ataxia, hemiplegia, and seizures". Neurology. 65 (4): 529–34. doi:10.1212/01.WNL.0000172638.58172.5a. PMID 16116111. S2CID 22492395.
34. de Vries B, Mamsa H, Stam AH, et al. (2009). "Episodic ataxia associated with EAAT1 mutation C186S affecting glutamate reuptake". Arch. Neurol. 66 (1): 97–101. doi:10.1001/archneurol.2008.535. PMID 19139306.

Vanjski linkovi

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Episodic Ataxia Type 1, Episodic Ataxia with Myokymia, Hereditary Cerebellar Ataxia with Neuromyotonia
• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Episodic ataxia type 2

Šablon:Poremećaji membranskog transporta proteina