Estetrol

Estetrol
Naziv lijekaEstetrol
Druga imenaOestetrol; E4; 15α-Hidroksiestriol; Estra-1,3,5(10)-trien-3,15α,16α,17β-tetrol
GrupaHormonski lijekovi
Klasifikacija
CAS registarski broj15183-37-6
Dostupnost bez recepta: Djelimično
Stručne informacije
Hemijske osobine

Ime po IUPAC (8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R)-13-metil-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dekahidrociklopenta[a]fenantren-3,15,16,17-tetrol
Sumarna formulaC18H24O4
Molarna masa304,386 g/mol
Farmakokinetičke osobine
MetabolizamJetreni
IzlučivanjeBubrežno
PubChem: 6128

Estetrol (E4) je slab estrogeni steroidni hormon, koji se nalazi u detektibilnim nivoima samo tokom trudnoće kod ljudi.[1][2] Proizvodi se isključivo i jetri fetusa.[1] Estetrol je usko povezan sa estriolom (E3), koji je također slab estrogen, koi se u velikim količinama nalazi samo tokom trudnoće.[1][2] Uz estradiol (E2), estron (E1) i E3, estetrol (E4) je glavni estrogen u tijelu, također samo tokom trudnoće.[1]

Pored uloge prirodnog hormona, estetrol je u kliničkoj pripremi za upotrebu kao lijek, naprimjer u hormonskoj kontracepciji (u kombinaciji s drospirenonom) i kao hormonska terapija menopauze; za informacije o estetrolu kao lijeku, pogledajte članak estetrol (lijekovi).

Biološka funkcija

[uredi | uredi izvor]

Estetrol je estrogen i ima estrogene efekte u raznim tkivima.[1] Estetrol stupa u interakciju s jedarnim receptorom estrogena (ERα), na način identičan onom kod drugih estrogena i različit od onog koji se uočava kod selektivnih modulatora receptora estrogena (SERM).[3][4] Do sada je fiziološka funkcija estetrola nepoznata. Moguća upotreba estetrola kao markera za dobrobit fetusa proučavana je prilično opsežno. Međutim, zbog velikih varijacija nivoa estetrola u plazmi majke tokom trudnoće unutar i između osoba, čini se da to nije bilo izvodivo.[5][6][7][8][9]

Biološka aktivnost

[uredi | uredi izvor]

Estetrol je agonist estrogenog receptora (ER), pa je stoga estrogen.[10][11] Ima umjereni afinitet za ERα i ERβ, s K i vrijednostima od 4,9 nM, odnosno 19 nM.[10][12] Kao takav, estetrol ima 4 do 5 puta veću prednost za ERα u odnosu na ERβ.[10][12]Estrogen ima nizak afinitet za ER u odnosu na estradiol, a i estetrol i srodni estrogeni estrioli zahtevaju znatno veće koncentracije od estradiola da bi proizveli slične efekte kao estradiol. [10] Afinitet estetrola za ER je oko 0,3% (pacov) do 6,25% (čovjek) od estradiola, a njegova in vivo potencija kod životinja je oko 2 do 3 % estradiola.[10] Estetrol pokazuje visoku selektivnost za ER-ove.[10][12]

Odabrana biološka svojstva endogenih estrogena kod pacova
Estrogen Relativni afinitet vezanja estrogenog receptora (%) Težina maternice (%) Uterotrofija Nivo luteinizirajućeg hormona (%) Relativni afinitet za vezanja globulina koji veže spolni hormon (%)
Kontrola – 100 – 100 –
Estradiol 100 506 ± 20 +++ 12–19 100
Estron 11 ± 8 490 ± 22 +++ ? 20
Estriol 10 ± 4 468 ± 30 +++ 8–18 3
Estetrol 0.5 ± 0,2 ? Neaktivan ? 1
17α-Estradiol 4,2 ± 0,8 ? ? ? ?
2-Hidroksiestradiol 24 ± 7 285 ± 8 +b 31–61 28
2-Metoksiestradiol 0.05 ± 0.04 101 Neaktivan ? 130
4-Hidroksiestradiol 45 ± 12 ? ? ? ?
4-Metoksiestradiol 1,3 ± 0,2 260 ++ ? 9
4-Fluoroestradiola 180 ± 43 ? +++ ? ?
2-Hidroksiestron 1,9 ± 0,8 130 ± 9 Neaktivan 110–142 8
2-Metoksiestron 0,01 ± 0,00 103 ± 7 Neaktivan 95–100 120
4-Hidroksiestron 11 ± 4 351 ++ 21–50 35
4-Metoksiestron 0,13 ± 0,04 338 ++ 65–92 12
16α-Hidroksiestron 2,8 ± 1,0 552 ± 42 +++ 7–24 <0,5
2-Hidroksiestriol 0,9 ± 0,3 302 +b ? ?
2-Metoksiestriol 0,01 ± 0,00 ? Neaktivan ? 4
Napomene : Prikazane vrijednosti su prosjeci ± SD ili opseg. estrogeni receptor;
RBA = Relativni afinitet vezivanja na estrogeni receptor maternice pacova u citosolu. Težina maternice = Procenat promjene mokre ovariektomizirana težine materice pacova nakon 72  sata uz kontinuiranu primjenu 1 μg/sata preko subkutano implantiranih osmotskih pumpi.
Nivoi luteinizirajućeg hormona u odnosu na početnu liniju ovarijektomiziranih pacova nakon 24 do 72 sata kontinuirane primjene putem potkožnog implantata.
Fusnote: a = Sintetski (tj., neendogeni). b = Atipski uterotrofni efekat koji se zaravi u roku od 48 sati (uterotrofija estradiola nastavlja se linearno do 72 sata).
Izvori: [13][14][15][16][17][18][19][20][21]

Biohemija

[uredi | uredi izvor]

Biosinteza

[uredi | uredi izvor]

Estetrol se tokom trudnoće sintetzira samo u fetusnoj jetri iz estradiola (E2) i estriola (E3) pomoću dva enzima 15α- i 16α-hidroksilaza.[22][23][24] Alternativno, estetrol se sintetizira 15α-hidroksilacijom 16α-hidroksi-DHEA sulfata, kao međufaznim korakom.[25] Pojavljuje se u mokraći majke oko 9. sedmice trudnoće.[2] Nakon rođenja, jetra novorođenčadi brzo gubi sposobnost sinteze estetrola jer ova dva enzima više nisu eksprimirana.

Estetrol dopire do majčine cirkulacije kroz placentu i u majčinom urinu već je otkriven u devetoj sedmici trudnoće.[2][26][27] Tokom drugog tromjesečja trudnoće, pronađeni su visoki nivoi u majčinoj plazmi, uz konstantno rastuće koncentracije nekonjugiranog estetrola na oko 1 ng/ml (> 3  nM) pred kraj trudnoće.[1]

Distribucija

[uredi | uredi izvor]

U pogledu vezanja proteina u plazmi, estetrol se umjereno veže na serumski albumin i nije vezan za globulin koji je vezan za spolni hormon (SHBG).[28][29]

Metabolizam

[uredi | uredi izvor]

Estetrol nije podvrgnut metabolizmu faze I, enzimima CYP P450.[10] To je konjugovano putem glukuronidacije i u manjoj mjeri sulfacije, a zatim izlučivanja.[10][30]

Izlučivanje

[uredi | uredi izvor]

Estetrol se izlučuje uglavnom ili u potpunosti u mokraći.[30][10]

Hemija

[uredi | uredi izvor]

Estetrol, poznat i kao 15α-hidroksistriol ili kao estra-1,3,5 (10) -trien-3,15α, 16α, 17β-tetrol,koji se prirodno javlja estranskim steroidima i kao derivat estrina (estratrien).[10][11] Ima četiri hidroksilne grupe, što objašnjava skraćenicu E4.[10][11]

Sinteza

[uredi | uredi izvor]

Objavljene su Hemijske sinteze estetrola.[31]

Historija

[uredi | uredi izvor]

Estetrol su 1965. godine otkrili Egon Diczfalusy i njegovi kolege iz Instituta Karolinska u Stokholmu, Švedska, izolacijom iz urina trudnica.[10][32]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c d e f Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (May 2008). "Estetrol: a unique steroid in human pregnancy". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 110 (1–2): 138–43. doi:10.1016/j.jsbmb.2008.03.027. PMID 18462934.
  2. ^ a b c d Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 3rd ed., SSC Yen and RB Jaffe (eds.), pp. 936–981, Copyright Elsevier/Saunders 1991
  3. ^ Abot, Anne; Fontaine, Coralie; Buscato, Mélissa; Solinhac, Romain; Flouriot, Gilles; Fabre, Aurélie; Drougard, Anne; Rajan, Shyamala; Laine, Muriel; Milon, Alain; Muller, Isabelle (2014). "The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation". EMBO Molecular Medicine (jezik: engleski). 6 (10): 1328–1346. doi:10.15252/emmm.201404112. ISSN 1757-4676. PMC 4287935. PMID 25214462.
  4. ^ Foidart, JM; et al. (2019). "30th Annual Meeting of The North America Menopause Society September 25 – 28, 2019, Chicago, IL". Menopause (jezik: engleski). 26 (12): 1445–1481. doi:10.1097/GME.0000000000001456. ISSN 1530-0374.
  5. ^ J. Heikkilä, T. Luukkainen, Urinary excretion of estriol and 15a-hydroxyestriol in complicated pregnancies, Am. J. Obstet. Gynecol. 110 (1971) 509-521.
  6. ^ D. Tulchinsky, F.D. Frigoletto, K.J. Ryan, J. Fishman, Plasma estetrol as an index of fetal well-being, J. Clin. Endocrinol. Metab. 40 (1975) 560-567
  7. ^ A.D. Notation, G.E. Tagatz, Unconjugated estriol and 15a-hydroxyestriol in complicated pregnancies, Am. J. Obstet. Gynecol. 128 (1977) 747-756.
  8. ^ N. Kundu, M. Grant, Radioimmunoassay of 15a-hydroxyestriol (estetrol) in pregnancy serum, Steroids 27 (1976) 785-796.
  9. ^ N. Kundu, M. Wachs, G.B. Iverson, L.P. Petersen, Comparison of serum unconjugated estriol and estetrol in normal and complicated pregnancies, Obstet. Gynecol. 58 (1981) 276-281.
  10. ^ a b c d e f g h i j k l Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "Estetrol review: profile and potential clinical applications". Climacteric. 11 Suppl 1: 47–58. doi:10.1080/13697130802073425. PMID 18464023.
  11. ^ a b c Visser M, Coelingh Bennink HJ (March 2009). "Clinical applications for estetrol" (PDF). J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 114 (1–2): 85–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2008.12.013. PMID 19167495.
  12. ^ a b c Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). "In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism". Climacteric. 11 Suppl 1: 64–8. doi:10.1080/13697130802050340. PMID 18464025.
  13. ^ Martucci C, Fishman J (March 1976). "Uterine estrogen receptor binding of catecholestrogens and of estetrol (1,3,5(10)-estratriene-3,15alpha,16alpha,17beta-tetrol)". Steroids. 27 (3): 325–33. doi:10.1016/0039-128x(76)90054-4. PMID 178074.
  14. ^ Martucci C, Fishman J (December 1977). "Direction of estradiol metabolism as a control of its hormonal action--uterotrophic activity of estradiol metabolites". Endocrinology. 101 (6): 1709–15. doi:10.1210/endo-101-6-1709. PMID 590186.
  15. ^ Fishman J, Martucci C (December 1978). "Differential biological activity of estradiol metabolites". Pediatrics. 62 (6 Pt 2): 1128–33. PMID 724350.
  16. ^ Martucci CP, Fishman J (December 1979). "Impact of continuously administered catechol estrogens on uterine growth and luteinizing hormone secretion". Endocrinology. 105 (6): 1288–92. doi:10.1210/endo-105-6-1288. PMID 499073.
  17. ^ Fishman, J.; Martucci, C. P. (1980). "New Concepts of Estrogenic Activity: the Role of Metabolites in the Expression of Hormone Action". u N. Pasetto; R. Paoletti; J. L. Ambrus (ured.). The Menopause and Postmenopause. str. 43–52. doi:10.1007/978-94-011-7230-1_5. ISBN 978-94-011-7232-5.
  18. ^ Fishman J, Martucci C (September 1980). "Biological properties of 16 alpha-hydroxyestrone: implications in estrogen physiology and pathophysiology". J. Clin. Endocrinol. Metab. 51 (3): 611–5. doi:10.1210/jcem-51-3-611. PMID 7190977.
  19. ^ Martucci CP (July 1983). "The role of 2-methoxyestrone in estrogen action". J. Steroid Biochem. 19 (1B): 635–8. doi:10.1016/0022-4731(83)90229-7. PMID 6310247.
  20. ^ Fishman J, Martucci C. "Dissociation of biological activities in metabolites of estradiol". u John A. McLachlan (ured.). Estrogens in the Environment: Proceedings of the Symposium on Estrogens in the Environment, Raleigh, North Carolina, U.S.A., September 10-12, 1979. Elsevier. str. 131–145. ISBN 9780444003720.
  21. ^ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  22. ^ J. Schwers, G. Eriksson, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, 15a-hydroxylation: A new pathway of estrogen metabolism in the human fetus and newborn, Biochim. Biophys. Acta. 100 (1965) 313-316
  23. ^ J. Schwers, M. Govaerts-Videtsky, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, Metabolism of oestrone sulphate by the previable human foetus, Acta Endocrinol. 50 (1965) 597-610.
  24. ^ S. Mancuso, G. Benagiano, S. Dell’Acqua, M. Shapiro, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, Studies on the metabolism of C-19 steroids in the human foeto-placental unit, Acta Endocrinol. 57 (1968) 208-227.
  25. ^ Jerome Frank Strauss; Robert L. Barbieri (2009). Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. Elsevier Health Sciences. str. 262–. ISBN 1-4160-4907-X.
  26. ^ J. Heikkilä, H. Adlercreutz, A method for the determination of urinary 15α-hydroxyestriol and estriol, J. Steroid Biochem. 1 (1970) 243-253
  27. ^ J. Heikkilä, Excretion of 15α-hydroxyestriol and estriol in maternal urine during normal pregnancy, J. Steroid Biochem. 2 (1971) 83-93.
  28. ^ Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). "First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women". Climacteric. 11 Suppl 1: 31–40. doi:10.1080/13697130802056511. PMID 18464021.
  29. ^ Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). "Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells". Climacteric. 11 Suppl 1: 41–6. doi:10.1080/13697130701851814. PMID 18464022.
  30. ^ a b Mawet M, Maillard C, Klipping C, Zimmerman Y, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). "Unique effects on hepatic function, lipid metabolism, bone and growth endocrine parameters of estetrol in combined oral contraceptives". Eur J Contracept Reprod Health Care. 20 (6): 463–75. doi:10.3109/13625187.2015.1068934. PMC 4699469. PMID 26212489.
  31. ^ Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). "A new route of synthesis of estetrol". Climacteric. 11 Suppl 1: 59–63. doi:10.1080/13697130802054078. PMID 18464024.
  32. ^ Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E (June 1965). "Metabolism of 17-beta-oestradiol-4-14-C in early infancy". Acta Endocrinol. 49: 207–20. doi:10.1530/acta.0.0490207. PMID 14303250.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Estetrol

Šablon:Endogeni steroidi