Els seus pares són italoamericans, Tom i Lin Milano, i té un germà menor, en Cory (nascut el 1982), que també és actor. Ella i en Cory es van criar a Staten Island, però la seva família es va mudar a Hollywood quan Alyssa va aconseguir el paper de Samantha Micelli a l'edat de 10 anys. Actualment viu a Los Angeles, Califòrnia.
Ha tingut molts amors i fins i tot ha estat casada dues vegades. Però cap va durar gaire.
Va començar la seva carrera als 8 anys. Havent guanyat una reputació, va aparèixer en publicitat per la televisió i en produccions fora de Broadway. Un dels seus primers papers va ser a l'edat de 10 anys a la sèrie de televisió anomenada "Who's the boss?" amb Tony Danza, Judith Light, Danny Pintauro i Katherine Helmond. Ella interpretava a Samantha Micelli, la filla del personatge de Tony Danza, Tony Micelli.
Alyssa va treballar com a actriu de televisió en diverses sèries com "Melrose Place", però sobretot, va guanyar molta reputació en el paper protagonista de Phoebe Halliwell a Charmed (1998-2006). En aquest paper va reemplaçar a Lori Room. Tant Alyssa com Holly Marie Combs es van convertir en productores de la sèrie durant la cinquena temporada fins al final.
Fora de l'actuació, els seus hobbies inclouen la fotografia i el treball humanitari. És ambaixadora nacional d'UNICEF i el 2005 va visitar l'Índia amb aquesta organització. També li agrada la música (sap tocar el piano i la flauta), els tatuatges i passar temps amb els seus gossos.
Es declara liberal i va donar suport a la candidatura presidencial de John Kerry en 2004.
Ha format part de la protecció i prohibició d'imatges i vídeos il·legals de famosos per internet i va col·laborar a la fundació del cercador SafeSearching.com.