Isoniazid

Isoniazid
Schéma chemické struktury
Název podle IUPACpyridin-4-karbohydrazid
Kódy
Číslo CAS54-85-3
Klasifikace ATCJ04AC01
ChEMBL IDCHEMBL64
ChemSpider ID3635
PubChem3767
Chemie
Sumární vzorecC₆H₇N₃O
SMILESC1=CN=CC=C1C(=O)NN
InChIInChI=1S/C6H7N3O/c7-9-6(10)5-1-3-8-4-2-5/h1-4H,7H2,(H,9,10)
Molární hmotnost137,059 Da
Teplota tání172 °C
Farmakologie
Indikacetuberkulóza, plicní tuberkulóza a miliární tuberkulóza
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Isoniazid, také známý jako isonikotinylhydrazid (INH), je antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy.[1] Pro aktivní tuberkulózu se často používá společně s rifampicinem, pyrazinamidem a buď streptomycinem, nebo ethambutolem.[2] Pro latentní tuberkulózu se často používá samotné.[1] Lze jej použít pro atypické typy mykobakterií, jako je M. avium, M. kansasii a M. xenopi.[1] Obvykle se užívá ústy, ale může se aplikovat injekcí do svalu.[1] Mezi časté nežádoucí účinky patří zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi a snížená citlivost v rukou a nohou.[1] Závažné vedlejší účinky mohou zahrnovat zánět jater.[1] Není jasné, zda je použití v těhotenství pro dítě bezpečné.[3] Použití během kojení je pravděpodobně bezpečné.[3] Pro snížení rizika vedlejších účinků lze podávat pyridoxin.[4] Isoniazid působí částečně narušením tvorby buněčné stěny bakterií, což má za následek smrt buněk.[1]

Isoniazid byl poprvé vyroben v roce 1952.[5] Je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace, nejúčinnějších a nejbezpečnějších léků potřebných ve zdravotnickém systému.[6] Isoniazid je dostupný jako generický lék.[1] Velkoobchodní náklady na měsíční léčbu v rozvojovém světě jsou přibližně 0,60–4,75 USD,[7] ve Spojených státech méně než 25 dolarů.[4]

Lékařské použití

[editovat | editovat zdroj]

Tuberkulóza

[editovat | editovat zdroj]

Isoniazid se často používá k léčbě latentních i aktivních infekcí tuberkulózy. U osob s infekcí Mycobacterium tuberculosis citlivou na isoniazid jsou léčebné režimy založené na isoniazidu obvykle účinné, pokud osoby dodržují předepsanou léčbu. Nicméně u osob s infekcí M. tuberculosis rezistentní na isoniazid léčebné režimy založené na isoniazidu často selhávají.[8] Isoniazid byl schválen jako profylaktická terapie pro následující populace:

  • Lidé s infekcí HIV a reakcí na PPD (purifikovaný proteinový derivát) nejméně 5 mm zatvrdnutím
  • Kontakty lidí s tuberkulózou, kteří mají PPD reakci alespoň 5 mm zatvrdnutí
  • Lidé, jejichž reakce PPD přecházejí z negativního na pozitivní v období dvou let – nejméně 10 mm zatvrdnutí pro osoby do 35 let a nejméně 15 mm pro osoby starší 35 let
  • Lidé s plicním poškozením na rentgenovém snímku hrudníku, pravděpodobně způsobeném zhojenou tuberkulózou a mají také PPD reakci nejméně 5 mm zatvrdnutí
  • Uživatelé injekčních léků, jejichž HIV status je negativní a mají PPD reakci alespoň 10 mm zatvrdnutí
  • Lidé s PPD zatvrdnutím větším nebo rovným 10 mm, kteří se narodili v oblastech s vysokou prevalencí, v populaci s nízkými příjmy a pacienti dlouhodobých zařízení.[9] [10]

Netuberkulózní mykobakterie

[editovat | editovat zdroj]

Isoniazid byl široce používán v léčbě komplexu ‘‘Mycobacterium avium‘‘ jako součást režimu zahrnujícího rifampicin a ethambutol.[11] Pokusy naznačují, že isoniazid zabraňuje syntéze kyseliny mykolové v komplexu M. avium, jako je tomu u M. tuberculosis,[12] a i když není baktericidní vůči komplexu M. avium, značně potencuje účinek rifampicinu. Zavedení makrolidů vedlo k poklesu tohoto použití. Ale protože rifampicin je v léčebném komplexu M. avium silně poddávkován, měl by se tento účinek možná znovu prozkoumat.[13]

Zvláštní populace

[editovat | editovat zdroj]

Doporučuje se, aby těhotné nebo kojící ženy s aktivní tuberkulózou užívaly isoniazid. Preventivní léčba by měla být odložena až po porodu. [14] Kojící matky vylučují relativně nízkou a netoxickou koncentraci INH v mateřském mléce a pro jejich děti je tedy riziko vedlejších účinků malé. Těhotné ženy i kojenci kojení matkami užívajícími INH by měli vitamín B6 užívat ve formě pyridoxinu, aby se minimalizovalo riziko poškození periferních nervů.[15] Vitamin B6 se používá k prevenci deficitu B6 vyvolaného isoniazidem a neuropatií u lidí s rizikovým faktorem, jako je těhotenství, laktace, infekce HIV, alkoholismus, diabetes, selhání ledvin nebo podvýživa.[16]

Lidé s dysfunkcí jater jsou vystaveni vyššímu riziku hepatitidy způsobené INH a mohou potřebovat nižší dávku.[14]

Hladiny jaterních enzymů v krevním řečišti by měly být často kontrolovány u alkoholiků, těhotných žen, uživatelů IV drog, osob starších 35 let a u osob s chronickým onemocněním jater, těžkou dysfunkcí ledvin, periferní neuropatií nebo infekcí HIV, protože jsou náchylnější k rozvoji hepatitidy z INH.[14] [17]

Vedlejší účinky

[editovat | editovat zdroj]

Až 20 % lidí užívajících isoniazid má periferní neuropatii při užívání dávek 6 mg/kg hmotnosti denně nebo vyšší.[18] Gastrointestinální reakce zahrnují nevolnost a zvracení.[9] Může se také vyskytnout aplastická anémie, trombocytopenie a agranulocytóza v důsledku nedostatečné produkce červených krvinek, krevních destiček a bílých krvinek v kostní dřeni.[9] Reakce přecitlivělosti jsou také časté a mohou se projevit makulopapulární vyrážkou a horečkou.[9]

Asymptomatické zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů se vyskytuje u 10 % až 20 % osob užívajících INH a koncentrace jaterních enzymů se obvykle vrátí do normálu, i když léčba pokračuje. [19] K isoniazidu patří varování před těžkou a někdy fatální hepatitidou, která je závislá na věku: postihuje 0,3 % osob ve věku 21 až 35 let a více než 2 % osob starších 50 let[9] [20] Mezi příznaky jaterní toxicity patří nevolnost, zvracení, bolest břicha, tmavá moč, bolest pravého horního kvadrantu a ztráta chuti k jídlu.[9] Černé a hispánské ženy jsou vystaveny vyššímu riziku hepatotoxicity vyvolané isoniazidem.[9] Pokud se to stane, bylo prokázáno, že jaterní toxicita vyvolaná isoniazidem se vyskytuje u 50 % pacientů během prvních 2 měsíců léčby. [21] Někteří doporučují pečlivé sledování funkce jater u všech lidí, kteří jej užívají,[22] jiní doporučují monitorování pouze u některých populací.[19] [23] [24]

S užíváním isoniazidu byly někdy spojeny bolesti hlavy, špatná koncentrace, přírůstek hmotnosti, špatná paměť, nespavost a deprese.[25] Všichni pacienti a zdravotníci by si měli být vědomi těchto závažných nežádoucích účinků, zejména pokud je podezření na sebevražedné myšlenky nebo chování.[25] [26] [27]

Isoniazid je spojen s nedostatkem pyridoxinu vitaminu B6. Isoniazid má podobnou strukturu jako vitamin B6, což vede k relativnímu deficitu B6, který může vést k příznakům pellagry. Isoniazid je také spojován se zvýšeným vylučováním pyridoxinu. Pyridoxal fosfát (derivát pyridoxinu) je vyžadován pro syntázu d-aminolevulové kyseliny, což je enzym zodpovědný za krok omezující rychlost syntézy hemu. Proto nedostatek pyridoxinu indukovaný isoniazidem způsobuje nedostatečnou tvorbu hemu v časných červených krvinkách, což vede k sideroblastické anémii.[16]

Lékové interakce

[editovat | editovat zdroj]

Lidé užívající isoniazid a acetaminofen jsou vystaveni riziku toxicity paracetamolů. Předpokládá se, že isoniazid vyvolává jaterní enzym, který způsobuje, že se větší množství acetaminofenu metabolizuje na toxickou formu.[28] [29]

Isoniazid snižuje metabolismus karbamazepinu, čímž zpomaluje jeho odstraňování z těla. Lidem užívajícím karbamazepin by se měla sledovat hladina karbamazepinu a podle potřeby upravit jeho dávku. [30]

Isoniazid může po dlouhodobé léčbě snížit sérové hladiny ketokonazolu. To je vidět při současném podávání rifampinu, isoniazidu a ketokonazolu.[31]

Isoniazid může zvýšit množství fenytoinu v těle. Při podávání isoniazidu může být nutné upravit dávky fenytoinu. [32] [33]

Isoniazid může zvyšovat plazmatické hladiny teofylinu. Jsou případy, kdy teofylin zpomaluje vylučování isoniazidu. Měly by být sledovány hladiny teofylinu i isoniazidu.[34]

Hladiny valproátu se mohou zvyšovat, pokud se užívá s isoniazidem. Hladiny valproátu by měly být sledovány a v případě potřeby upraveny. [32]

Mechanismus působení

[editovat | editovat zdroj]

Isoniazid je proléčivo a musí být aktivován bakteriálním katalázo-peroxidázovým enzymem v Mycobacterium tuberculosis zvaném KatG.[35] KatG katalyzuje tvorbu isonikotinového acylového radikálu, který se spontánně páruje s NADH za vzniku nikotinoyl-NAD aduktu. Tento komplex se pevně váže na enoyl-acylovou nosičovou proteinovou reduktázu InhA, čímž blokuje přirozený enoyl-AcpM substrát a působení syntázy mastných kyselin. Tento proces inhibuje syntézu mykolových kyselin , které jsou nezbytné složky mykobakteriální buněčné stěny. Katalytickou aktivací isoniazidu, včetně oxidu dusnatého [36] vzniká řada radikálů, která je také důležitá při působení jiného antimykobakteriálního prekurzoru léčiva .[37]

Isoniazid (INH) je aktivován KatG na isonikotinový acylový radikál, který následně reaguje s NAD za vzniku isonikotinového acyl-NADH komplexu.

Isoniazid je baktericidní k rychle se dělícím mykobakteriím, je však bakteriostatický, pokud mykobakterie rostou pomalu.[38] Inhibuje systém cytochromu P450 a působí tak jako zdroj volných radikálů.

Isoniazid je mírný inhibitor monoaminooxidázy (MAO-I).[39]

Metabolismus

[editovat | editovat zdroj]

Isoniazid dosahuje terapeutických koncentrací v séru, mozkomíšním moku a v případě krakových granulomů. Metabolizuje se v játrech acetylací na acetylhydrazin. Dvě formy enzymu jsou zodpovědné za acetylaci, takže někteří pacienti metabolizují lék rychleji než ostatní. Proto je poločas rozpadu bimodální , s "pomalými acetyátory" a "rychlými acetylatory". Graf počtu osob versus čas ukazuje vrcholy v jedné a třech hodinách. Výška vrcholů závisí na etnicitě testovaných lidí. Metabolity se vylučují močí. V případě selhání ledvin není obvykle nutné dávkování upravovat.

Dějiny

[editovat | editovat zdroj]

Tři farmaceutické společnosti se neúspěšně pokoušely patentovat látku současně, [40] především firma Roche, která vypustila svoji verzi, Rimifon, v roce 1952. [41] Teprve se zavedením isoniazidu bylo možné uvažovat o léčení tuberkulózy.

Lék byl poprvé testován na komunitě indiánů Navajo v rezervaci Many Farms, která měla problémy s tuberkulózou a protože tato populace nebyla dříve léčena streptomycinem, v té době hlavní léčbou tuberkulózy. [42]

Isoniazid spolu s příbuzným iproniazidem patřily mezi první léčiva označovaná jako antidepresiva. [43]

Příprava

[editovat | editovat zdroj]

Isoniazid je derivát kyseliny isonikotinové . Vyrábí se s použitím 4-kyanopyridinu a hydrazinhydrátu . [44] V jiné metodě se tvrdí, že isoniazid byl vyroben z výchozího materiálu kyseliny citrónové . [45]

Obchodní značky

[editovat | editovat zdroj]

Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon a Stanozide. [46]

Chromatografie

[editovat | editovat zdroj]

Hydrazid kyseliny isonikotinové se také používá v chromatografii k rozlišení mezi různými stupni konjugace v organických sloučeninách zabraňujících ketonové funkční skupině . [47] Test funguje tak, že se vytvoří hydrazon, který může být detekován svým bathochromním posunem .

Psi

[editovat | editovat zdroj]

I když isoniazid lze použit u psů, existují obavy, že může způsobit i záchvaty. [48]

Odkazy

[editovat | editovat zdroj]

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ a b c d e f g h Dostupné online. 
  2. ↑ [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. ISBN 9789241547659. 
  3. ↑ a b Dostupné online. 
  4. ↑ a b [s.l.]: [s.n.] ISBN 9781284057560. 
  5. ↑ [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. ISBN 9789400926592. 
  6. ↑ Dostupné online. 
  7. ↑ Archivovaná kopie [online]. [cit. 2019-04-05]. Dostupné v archivu pořízeném dne 2018-08-25. 
  8. ↑ Gegia M, Winters N, Benedetti A, van Soolingen D, Menzies D. Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis with first-line drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. February 2017, s. 223–234. DOI 10.1016/S1473-3099(16)30407-8. PMID 27865891. 
  9. ↑ a b c d e f g Dostupné online. 
  10. ↑ The Use of Preventive Therapy for Tuberculosis Infection in the United States – Recommendations of the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis. Morbidity and Mortality Weekly Report. May 18, 1990, s. 9–12. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2 March 2016. 
  11. ↑ Research Committee of the British Thoracic Society. First randomised trial of treatments for pulmonary disease caused by M avium intracellulare, M malmoense, and M xenopi in HIV negative patients: Rifampicin, ethambutol and isoniazid versus rifampicin and ethambutol. Thorax. 2001, s. 167–72. PMID 11182006. 
  12. ↑ MDLULI, K; SWANSON, J; FISCHER, E; LEE, R. E; BARRY CE, 3rd. Mechanisms involved in the intrinsic isoniazid resistance of Mycobacterium avium. Molecular Microbiology. 1998, s. 1223–33. PMID 9570407. 
  13. ↑ VAN INGEN, J; EGELUND, E. F; LEVIN, A; TOTTEN, S. E; BOEREE, M. J; MOUTON, J. W; AARNOUTSE, R. E. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of pulmonary Mycobacterium avium complex disease treatment. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2012, s. 559–65. DOI 10.1164/rccm.201204-0682OC. PMID 22744719. 
  14. ↑ a b c Dostupné online. 
  15. ↑ BOTHAMLEY, G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations. Drug Safety. 2001, s. 553–565. DOI 10.2165/00002018-200124070-00006. PMID 11444726. 
  16. ↑ a b STEICHEN, O.; MARTINEZ-ALMOYNA, L.; DE BROUCKER, T. Isoniazid induced neuropathy: consider prevention. Revue des Maladies Respiratoires. April 2006, s. 157–160. Dostupné online. PMID 16788441. 
  17. ↑ SAUKKONEN, J.J.; COHN, D.L.; JASMER, R.M. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. October 15, 2006, s. 935–952. DOI 10.1164/rccm.200510-1666ST. PMID 17021358. 
  18. ↑ [s.l.]: [s.n.] ISBN 9781609137137. 
  19. ↑ a b Dostupné online. 
  20. ↑ Trevor, A. & Katzung, B. (2013). Farmakologie Katzung & Trevor's: vyšetření a přezkoumání desky (10. vydání, str. 417). New York. McGraw-Hill Medical, Lange.
  21. ↑ Dostupné online. 
  22. ↑ Dostupné online. 
  23. ↑ Dostupné online. 
  24. ↑ Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Thorax. July 1998, s. 536–548. DOI 10.1136/thx.53.7.536. PMID 9797751. 
  25. ↑ a b Alao A.O.; YOLLES J.C. Isoniazid-induced psychosis. Annals of Pharmacotherapy. September 1998, s. 889–891. DOI 10.1345/aph.17377. PMID 9762376. 
  26. ↑ IANNACCONE, R.; SUE, Y.J.; AVNER, J.R. Suicidal psychosis secondary to isoniazid. Pediatric Emergency Care. 2002, s. 25–27. DOI 10.1097/00006565-200202000-00008. PMID 11862134. 
  27. ↑ Pallone K.A.; GOLDMAN M.P.; FULLER M.A. Isoniazid-associated psychosis: case report and review of the literature. Annals of Pharmacotherapy. February 1993, s. 167–170. DOI 10.1177/106002809302700205. PMID 8439690. 
  28. ↑ MURPHY, R.; SWARTZ, R.; WATKINS, P.B. Severe acetaminophen toxicity in a patient receiving isoniazid. Annals of Internal Medicine. November 15, 1990, s. 799–800. DOI 10.7326/0003-4819-113-10-799. PMID 2240884. 
  29. ↑ BURK, R.F.; HILL, K.E.; HUNT JR., R.W.; MARTIN, A.E. Isoniazid potentiation of acetaminophen hepatotoxicity in the rat and 4-methylpyrazole inhibition of it. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacolog. July 1990, s. 115–118. PMID 2218067. 
  30. ↑ FLEENOR, M.E.; HARDEN, J.W.; CURTIS, G. Interaction between carbamazepine and antituberculosis agents. Chest. June 1991, s. 1554. DOI 10.1378/chest.99.6.1554a. PMID 2036861. 
  31. ↑ BACIEWICZ, A.M.; BACIEWICZ JR., F.A. Ketoconazole and fluconazole drug interactions. Archives of Internal Medicine. September 13, 1993, s. 1970–1976. DOI 10.1001/archinte.153.17.1970. PMID 8357281. 
  32. ↑ a b JONVILLE, A.P.; GAUCHEZ, A.S.; AUTRET, E.; BILLARD, C.; BARBIER, P.; NSABIYUMVA, F.; BRETEAU, M. Interaction between isoniazid and valproate: a case of valproate overdosage. European Journal of Clinical Pharmacology. 1991, s. 197–198. DOI 10.1007/BF00280078. PMID 2065702. 
  33. ↑ BASS, JR., J.B.; FARER, L.S.; HOPEWELL, P.C.; O'BRIEN, R.; JACOBS, R.F.; RUBEN, F.; SNIDER, JR., D.E. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. American Thoracic Society and The Centers for Disease Control and Prevention. Am J Respir Crit Care Med. May 1994, s. 1359–1374. DOI 10.1164/ajrccm.149.5.8173779. PMID 8173779. 
  34. ↑ HÖGLUND, P.; NILSSON, L.G.; PAULSEN, O. Interaction between isoniazid and theophylline. European Journal of Respiratory Diseases. February 1987, s. 110–116. PMID 3817069. 
  35. ↑ SUAREZ, J.; RANGUELOVA, K.; JARZECKI, A.A. An oxyferrous heme/protein-based radical intermediate is catalytically competent in the catalase reaction of Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase (KatG). The Journal of Biological Chemistry. March 2009, s. 7017–7029. DOI 10.1074/jbc.M808106200. PMID 19139099. 
  36. ↑ TIMMINS, G.S.; MASTER, S; RUSNAK, F.; DERETIC, V. Nitric oxide generated from isoniazid activation by KatG: source of nitric oxide and activity against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. August 2004, s. 3006–3009. DOI 10.1128/AAC.48.8.3006-3009.2004. PMID 15273113. 
  37. ↑ SINGH, R.; MANJUNATHA, U.; BOSHOFF, H.I. PA-824 kills nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by intracellular NO release. Science. November 2008, s. 1392–1395. DOI 10.1126/science.1164571. PMID 19039139. Bibcode 2008Sci...322.1392S. 
  38. ↑ AHMAD, Z.; KLINKENBERG, L.G.; PINN, M.L.; FRAIG, M.M.; PELOQUIN, C.A.; BISHAI, W.R.; NUERMBERGER, E.L. Biphasic Kill Curve of Isoniazid Reveals the Presence of Drug‐Tolerant, Not Drug‐Resistant, Mycobacterium tuberculosis in the Guinea Pig. The Journal of Infectious Diseases. 2009, s. 1136–1143. DOI 10.1086/605605. PMID 19686043. 
  39. ↑ JUDD, F. K.; MIJCH, A. M.; COCKRAM, A.; NORMAN, T. R. Isoniazid and antidepressants: is there cause for concern?. International Clinical Psychopharmacology. 1994, s. 123–125. ISSN 0268-1315. DOI 10.1097/00004850-199400920-00009. PMID 8056994. 
  40. ↑ Hans L. Riede. Fourth-generation fluoroquinolones in tuberculosis. Lancet. 2009, s. 1148–1149. DOI 10.1016/S0140-6736(09)60559-6. PMID 19345815. 
  41. ↑ Roche USA. www.rocheusa.com [online]. [cit. 2019-04-05]. Dostupné v archivu pořízeném dne 2007-12-12. 
  42. ↑ JONES, David S. The Health Care Experiments at Many Farms: The Navajo, Tuberculosis, and the Limits of Modern Medicine, 1952–1962. Bulletin of the History of Medicine. 2002, s. 749–790. DOI 10.1353/bhm.2002.0186. PMID 12446978. 
  43. ↑ MONCRIEFF, Joanna. The creation of the concept of an antidepressant: an historical analysis. Social Science & Medicine. June 2008, s. 2346–2355. ISSN 0277-9536. DOI 10.1016/j.socscimed.2008.01.047. PMID 18321627. 
  44. ↑ [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. ISBN 9780815515265. 
  45. ↑ BAIZER, Manuel M.; DUB, Michael; GISTER, Sidney; STEINBERG, Nathan G. Synthesis of Isoniazid from Citric Acid. Journal of the American Pharmaceutical Association (Scientific Ed.). 1956, s. 478–480. ISSN 0095-9553. DOI 10.1002/jps.3030450714. 
  46. ↑ Dostupné online. 
  47. ↑ SMITH, L.L.; FOELL, Theodore. Differentiation of Δ4-3-Ketosteroids and Δ1,4-3-Ketosteroids with Isonicotinic Acid Hydrazide. Analytical Chemistry. 1959, s. 102–105. DOI 10.1021/ac60145a020. 
  48. ↑ [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. ISBN 978-0323241946. 

Externí odkazy

[editovat | editovat zdroj]