Orphenadrin

Strukturformel
Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Orphenadrin
Andere Namen	N,N-Dimethyl-2-[(2-methylphenyl)-phenyl-methoxy]-ethanamin (IUPAC) (RS)-N,N-Dimethyl-2-[(2-methylphenyl)-phenyl-methoxy]-ethanamin (±)-N,N-Dimethyl-2-[(2-methylphenyl)-phenyl-methoxy]-ethanamin 2-Methyldiphenhydramin Orphenadrinum (Latein)
Summenformel	C18H23NO C18H23NO·HCl (Hydrochlorid) C18H23NO·C6H8O7 (Citrat)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 83-98-7 (Racemat) 33425-91-1 (R)-Orphenadrin 33425-89-7 (S)-Orphenadrin 341-69-5 (Hydrochlorid)[1] 4682-36-4 (Citrat)[2] EG-Nummer 201-509-2 ECHA-InfoCard 100.001.372 PubChem 4601 ChemSpider 4440 DrugBank DB01173 Wikidata Q3292273
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M03BC01 (Citrat) N04AB02 (Hydrochlorid)
Wirkstoffklasse	Anticholinergika Antiparkinsonmittel (Hydrochlorid) Muskelrelaxans (Citrat)
Wirkmechanismus	Histamin-Antagonist an H1-Rezeptoren Antagonist an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer NMDA-Antagonist Natriumkanal-Inhibitor Kaliumkanal-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	269,38 g·mol^−1 305,84 g·mol^−1 (Hydrochlorid) 461,50 g·mol^−1 (Citrat)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	< 25 °C[3] 156–157 °C (Hydrochlorid)[4]
pKS-Wert	8,91[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[5] Citrat Achtung H- und P-Sätze H: 302​‐​351 P: 201​‐​301+312+330​‐​308+313[5]
Toxikologische Daten	125 mg·kg^−1 (LD50, Maus, oral)[6] 33 mg·kg^−1 (LD50, Maus, i.v.)[6] Hydrochlorid: 100 mg·kg^−1 (LD50, Maus, oral)[6] 20 mg·kg^−1 (LD50, Maus, i.v.)[6] 225 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, oral)[6] 27,5 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, i.v.)[6]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Orphenadrin ist ein zentral wirksamer Arzneistoff, der die Skelettmuskulatur entspannt und damit zu den Muskelrelaxanzien zählt.

Orphenadrin gehört zur Klasse der H1-Antihistaminika und ist chemisch verwandt mit Diphenhydramin. Es wird angewendet zur symptomatischen Behandlung schmerzhafter Verspannungen der Skelettmuskulatur.^[7]

Gewinnung

Orphenadrin kann durch Reaktion von 2-Methylbenzhydrylchlorid mit Dimethylaminoethanol gewonnen werden.^[8]

Synthese von Orphenadrin nach US2567351

Stereochemie

Orphenadrin enthält ein Stereozentrum und besteht aus zwei Enantiomeren. Hierbei handelt es sich um ein Racemat, also ein 1:1-Gemisch der (R)- und der (S)-Form:^[9]

Enantiomere von Orphenadrin
(R)-Orphenadrin	(S)-Orphenadrin

Geschichte

George Rieveschl leitete ein Forschungsprogramm für Antihistamine an der University of Cincinnati. 1943 synthetisierte Fred Huber, einer seiner Studenten, Diphenhydramin. Parke-Davis lizenzierte das Patent von George Rieveschl und stellte ihn ab 1947 als Forschungsleiter ein, wo er an der Entwicklung von Orphenadrin arbeitete.^[10]

Vor Amantadin und neueren Medikamenten wurde Orphenadrin in der Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt.^[11]

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Orphenadrin führt durch die spezifische Blockierung des Förderzentrums in der Formatio reticularis tegmenti, bei gleichzeitigem Fehlen einer Blockierung des Hemmzentrums, zur Entspannung des pathologisch erhöhten Muskeltonus. Der normale Muskeltonus und die normale Beweglichkeit werden nicht beeinflusst. Die durch Muskelverspannung hervorgerufenen Schmerzen und die nachfolgende reflektorische Minderdurchblutung des Muskelgewebes werden durch Orphenadrin schnell beseitigt. Neben der skelettmuskelrelaxierenden Wirkung besitzt Orphenadrin geringe antihistaminische und lokalanästhetische sowie milde parasympathikolytische (anticholinerge) Eigenschaften, die sich beim Kaninchen in einer Hemmung der Speichelsekretion bemerkbar machen. Dieser Effekt ist jedoch 350-fach schwächer als bei Atropin. In Bezug auf eine mydriatische Aktivität wirkt Orphenadrin 250-fach geringer.

Pharmakokinetik

Oral wird Orphenadrin aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. 2 Stunden nach der Applikation werden maximale Plasmaspiegel erreicht. Die Wirkung der Reinsubstanz hält 4–6 Stunden an. Bei längerer Gabe stellen sich höhere Plasmaspiegel ein, die dem 2–3 fachen einer Einzeldosis entsprechen. Nach intravenöser Applikation wird das Maximum bereits 2 Minuten nach der Injektion festgestellt. Verteilungsstudien zeigen, dass 90–95 % der Substanz an Plasmaeiweiß gebunden wird. Die Substanz wird weitgehend metabolisiert und vorwiegend über die Niere ausgeschieden.^[12] Aktive Metaboliten sind N-Demethylorphenadrin und N,N-Didemethylorphenadrin.^[13]

Die Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 80 und 90 %. Die Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 13 und 20 Stunden.^[14]

Gegenanzeigen

Bei Myasthenia gravis und von Kindern unter 16 Jahren sollte Orphenadrin nicht eingenommen werden. Patienten mit einem Engwinkelglaukom oder Prostatabeschwerden sollten auf Orphenadrin verzichten, da es diese verstärkt. Auch bei Tachykardie oder Megacolon ist Vorsicht geboten. Es ist nicht bekannt, ob Orphenadrin in die Muttermilch übergeht, daher darf es in der Stillzeit nur nach strenger Abwägung angewendet werden.^[12][15][16]

Nebenwirkungen

Einige der Nebenwirkungen des Orphenadrins sind auf dessen anticholinerge Wirkung zurückzuführen.^[17]

Häufig

Müdigkeit, Schwindel, Sehstörungen, Übelkeit, Brechreiz.^[12]

Gelegentlich

Euphorie, Nervosität, Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Depression, emotionale Labilität, Kopfschmerzen, Muskelzittern, Schluck- und Sprachstörungen, Beeinträchtigung des Denkvermögens, Appetit- und Geschmacksstörungen, trockene Augen, Rhinitis, Brustschmerzen, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Obstipation, Diarrhö, Exanthem, Harnverhalt, Harninkontinenz, Unbehagen, Beinschwäche.^[12]

Wechselwirkungen

Amantadin, Chinidin, MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva können die anticholinerge Wirkung verstärken. Die Antiparkinsonwirkung von L-Dopa kann durch Orphenadrin verstärkt werden. Gleichzeitige Einnahme von Chlorpromazin erhöht die Gefahr einer Hypothermie.^[12] Weitere Wechselwirkungen von Orphenadrincitrat werden mit Dextropropoxyphen und Thyroxin beschrieben.^[15]

Handelsnamen

Orphenadrin wird häufig mit Paracetamol und Diclofenac kombiniert. Seltener mit Celecoxib oder Mefenaminsäure^[18]

Monopräparate

Norflex (D), Disipal (I)

Kombinationspräparate

• mit Diclofenac: Neodolpasse (A, CZ)
• mit Paracetamol: Norgesic (A)

Orphenadrinhaltige Arzneimittel unterliegen in Deutschland und Österreich der Verschreibungspflicht.

Einzelnachweise

1. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Orphenadrin-Hydrochlorid: CAS-Nr.: 341-69-5, EG-Nr.: 206-435-4, ECHA-InfoCard: 100.005.851, PubChem: 9568, ChemSpider: 9193, DrugBank: DBSALT001021, Wikidata: Q27129640.
2. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Orphenadrin-Citrat: CAS-Nr.: 4682-36-4, EG-Nr.: 225-137-5, ECHA-InfoCard: 100.022.851, PubChem: 83823, ChemSpider: 19620, DrugBank: DBSALT000400, Wikidata: Q27107584.
3. Eintrag zu Orphenadrine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM), abgerufen am 19. Juli 2021. (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID 4601)
4. Eintrag zu Orphenadrin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 19. Juli 2021.
5. Datenblatt Orphenadrine citrate salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 19. Juli 2021 (PDF).
6. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
7. Übersicht über Zulassung von Muskelrelaxantien beim KVS-Sachsen (PDF) abgerufen im Februar 2016
8. Kleemann, Engel, Kutscher, Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage, Thieme-Verlag Stuttgart 2000, Seite 1504. ISBN 978-1-58890-031-9.
9. Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 207.
10. Walter Sneader. Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons, 2005, ISBN 978-0-471-89979-2. S. 405.
11. Ivan Donaldson, C. David Marsden, Susanne Schneider. Marsden's Book of Movement Disorders. Oxford University Press, 2012. ISBN 978-0-19-261911-2. Seite 281.
12. Norflex bei medikament.de
13. Eintrag zu Orphenadrine in der DrugBank der University of Alberta, abgerufen am 18. November 2019.
14. J. J. M. Labout, C. T. Thijssen u. a.: Difference between single and multiple dose pharmacokinetics of orphenadrine hydrochloride in man. In: European Journal of Clinical Pharmacology. 21, 1982, S. 343, doi:10.1007/BF00637624.
15. Neodolpasse bei diagnosia, abgerufen am 15. Februar 2016.
16. Orphenadrine Citrate Extended release label Version vom Oktober 1998.
17. Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 511.
18. Drugs.com International: Orphenadrin

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