Während die Île de la Cité bereits früh besiedelt wurde, blieb ihre Nachbarinsel bis zum Anfang des 17. Jahrhunderts unbebaut. Genau genommen bestand sie aus zwei benachbarten, durch einen Seine-Arm voneinander getrennten Inselchen, die man „Île aux Vaches“ und „Île Notre Dame“ nannte. Beide gehörten der Kirche und wurden als Viehweiden genutzt. Trotz akuten Platzmangels auf der Île de la Cité und großen Interesses, die Nachbarinseln urbar zu machen, widersetzte sich die Kirche lange der Bebauung.
Im Jahre 1614 beauftragte schließlich Ludwig XIII. den Bauunternehmer Christophe Marie mit der Erschließung des Geländes. Die beiden kleinen Inseln wurden mit einer Kaimauer umfasst, der sie trennende Seinearm zugeschüttet und Brücken zu den Flussufern errichtet. Die Brücke, die die Insel mit dem Marais verbindet, trägt bis heute den Namen ihres Bauherrn: Pont Marie. Sie wurde 1635 fertiggestellt und war ursprünglich (wie damals üblich) mit Häusern bebaut.
Das neu gewonnene Stadtgebiet wurde ab etwa 1618 zunächst mit Häusern für Handwerker und Kaufleute bebaut. Erst ab 1638, als sich ein Ende des Rechtsstreits mit dem Klerus abzeichnete, begann auch der Adel, luxuriöse Stadtpaläste errichten zu lassen. Die Bebauung erfolgte nach einem festen Grundplan mit geraden Straßen, der noch heute erkennbar ist.
1726 erhielt die Insel ihren heutigen Namen nach Ludwig IX., der von Papst Bonifatius VIII. 1297 heiliggesprochen worden war. Während der Revolution wurde ihr Name kurzzeitig in „Île de la Fraternité“ geändert.
Bis heute ist die Île Saint-Louis einer der begehrtesten und teuersten Wohnorte von Paris.
das Hôtel Lambert (1 Quai d’Anjou/2 rue Saint-Louis en l’Île), errichtet in den Jahren 1640 bis 1644 von Louis Le Vau;
das Hôtel de Lauzun (17 Quai d’Anjou), errichtet in den Jahren 1656 bis 1657 durch Louis Le Vau, ehemaliges Eigentum der Familie Richelieu. Im 19. Jahrhundert wohnten hier Théophile Gautier, Charles Baudelaire und der Maler Ferdinand Boissard, in dessen Wohnung der „Club des hachichins“ gegründet wurde, in dem sich die drei Freunde mit zahlreichen Wissenschaftlern, Literaten und Künstlern zum gemeinsamen Haschischgenuss trafen. Zu dem Kreis gehörten der Psychiater Jacques-Joseph Moreau, Honoré de Balzac, Eugène Delacroix, Alexandre Dumas und Gérard de Nerval.
das Hôtel Le Vau (3 Quai d’Anjou), erbaut von Louis Le Vau;
das Petit Hôtel de Marigny (5 Quai d’Anjou), erbaut um 1640
das Hôtel Jassaud (19 Quai de Bourbon), erbaut in den Jahren 1666 bis 1670.
das Denkmal zu Ehren des Bildhauers Antoine-Louis Barye, erschaffen 1894 von Laurent Marqueste; Square de Barye an der Ostspitze der Insel, unterhalb des Pont de Sully.