Harris syntyi ja kasvoi Mississippijoen suistossa. Varhaiset työt olivat runoja haamuista, myöhemmin teiniahdistuksen kuvausta. Harris alkoi kirjoittaa näytelmiä opiskellessaan Rhodes Collegessa Memphisissä, Tennesseessä. Muutamaa vuotta myöhemmin hän ryhtyi kirjoittamaan kirjoja.
Harrisin Aurora Teagarden -sarjan teos Real Murders oli ehdokkaana Parhaasta romaanista vuoden 1990 Agatha Awards -kirjallisuuspalkintosarjassa. Vuonna 1996 hän julkaisi ensimmäisen Arkansasin maaseudulle sijoittuvan Shakespeare-sarjan teoksen. Sarja on nykyään päättynyt.
Shakespeare-sarjan jälkeen Harris loi Sookie Stackhouse (The Southern Vampire Mysteries) -sarjan. Sarjan päähenkilö Sookie Stackhouse on pohjoislouisianalaisessa baarissa työskentelevä telepaattinen tarjoilija. Sarjan ensimmäinen teos, Dead Until Dark, voitti Anthony Awardin sarjassa Best Paperback Mystery vuonna 2001. Sarjan kukin kirja seuraa Sookieta hänen yrittäessään ratkoa vampyyreja, ihmissusia ja muita yliluonnollisia olentoa käsittäviä arvoituksia. Sarjaa on julkaistu Japanissa, Espanjassa, Kreikassa, Saksassa, Ranskassa, Argentiinassa, Brasiliassa, Britanniassa ja Irlannissa. Sarja osoittautui niin suosituksi, että HBO tuotti sarjaan perustuvan True Blood -televisiosarjan.
Lokakuussa 2005 ilmestyi Harrisin uuden sarjan ensimmäinen teos Grave Sight. Sarja kertoo nuoresta naisesta, Harper Connellysta, jolla on kyky määritellä kuolinsyy.
Harris on järjestöjen Mystery Writers of America ja American Crime Writers League jäsen. Hän on myös Sisters in Crime järjestön hallituksessa. Harris on entinen painonnostaja ja karaten harrastaja[1], innokas lukija ja elokuvien harrastaja. Nykyään häs asuu Magnoliassa, Arkansasin eteläosissa puolisonsa ja kolmen lapsensa kanssa.[2] Harris on Magnoliassa St. Jamesin episkopaalisen kirkon vanhempi kirkonisäntä.[3]