Anticoagulanti orali diretti

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Cascata coagulativa
Cascata coagulativa

Gli anticoagulanti orali diretti o DOAC (dall'inglese direct-acting oral anticoagulants), detti anche NOAC (dall'inglese Non-vitamin K oral anticoagulants) e precedentemente denominati nuovi anticoagulanti orali o NAO, sono una classe di farmaci anticoagulanti diversi da quelli tradizionali (eparina e warfarin) perché agiscono direttamente sui fattori della coagulazione: trombina (o fattore II) oppure fattore Xa.

Distinguiamo, dunque:

  • inibitori diretti della trombina
  • inibitori diretti del fattore Xa

Come detto, gli anticoagulanti tradizionali bloccano la coagulazione in maniera indiretta, infatti l'eparina blocca il fattore Xa attraverso il legame con l'antitrombina III, mentre il warfarin e gli altri cumarinici la bloccano antagonizzando l'azione della vitamina K.

Questa classe di farmaci anticoagulanti agisce direttamente sul fattore X della cascata della coagulazione, senza l'utilizzo dell'antitrombina come mediatore.[1] Questi farmaci sono clinicamente concorrenti dei più datati antagonisti della vitamina K (warfarin e acenocumarolo, detti anche AVK), che sono attivi, però, su diversi livelli della cascata della coagulazione, agendo sulla sintesi di vari fattori della coagulazione (II, VII,IX, X) nel fegato.

Gli anticoagulanti orali diretti sono una classe di farmaci indicati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV).[2]

Storia

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Il primo inibitore naturale del fattore X fu trovato da Spellman et al. nel 1971; nel 1987 Tuszynski et al. scoprono un inibitore (antistasina) nella sanguisuga messicana (Haementeria officinalis). Successivamente, fu trovata un'altra molecola inibitrice in un estratto di zecca (Ornithodoros moubata).[3]

Farmacodinamica

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Target degli antitrombotici

Inibitori diretti del Fattore Xa

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Inibitori diretti del fattore Xa antagonizzano il sito attivo nella forma libera e nelle forme legate di protrombinasi del fattore Xa.[4] Sono inibitori diretti del fattore X attivato le seguenti molecole:[5][6]

Il meccanismo d'azione di questi farmaci può essere ricostruito dal nome, per esempio: Rivaro (Identificatore)-xa (Fattore Xa)-ban (inibitore)

Essi sono efficaci come le eparine e gli antagonisti della vitamina K. Questi nuovi inibitori diretti non richiedono il monitoraggio di laboratorio di routine della coagulazione del sangue. Essi inibiscono la estrinseca e le vie intrinseche della coagulazione del sangue.[7]

Rivaroxaban e apixaban sono inibitori diretti e molto selettivi del fattore Xa.[8] Essi bloccano la trasformazione della protrombina II in trombina II attivata. (vedi immagine) L'inibizione del fattore Xa causata dalla molecola blocca contemporaneamente la via intrinseca e la via estrinseca della cascata della coagulazione. In tal modo viene inibita sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Queste molecole non necessitano dell'antitrombina III per svolgere l'attività antitrombotica.

Rivaroxaban non ha effetti inibitori sulla trombina (fattore II attivato) e non agisce in alcun modo sulla aggregazione delle piastrine.[9][10] Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione delle piastrine, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica che viene indotta dalla trombina. In conseguenza dell'inibizione del FXa la molecola determina un prolungamento di diversi test di coagulazione, ed in particolare del tempo di protrombina (PT), l'International Normalized Ratio (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).[11]

Inibitori diretti della trombina

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  • Meccanismo di produzione della trombina
    Meccanismo di produzione della trombina
  • Differente tra l'eparina e i DTI
    Differente tra l'eparina e i DTI

Gli inibitori diretti della trombina (DTI) inattivano la trombina legata al coagulo ed anche la trombina solubile in modo reversibile, bloccando la trasformazione del fibrinogeno I in fibrina I attivata in modo indipendente dall'antitrombina.[4] (Vedi immagine)

CI sono tre tipi di DTI, dipendenti dalla loro interazione con la molecola trombina, gli univalenti, i bivalenti e gli allosterici.[12]

Univalenti

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Gli univalenti DTI si legano solo al sito attivo.[12]

I DTI univalenti, derivati dall'Hirudo medicinalis sono:[13]

Il dabigatran esercita l'attività anticoagulante come potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo che si ritrova nel plasma.[15] Esso agisce inibendo sia la trombina libera circolante che quella legata al coagulo di fibrina ed è anche in grado di ridurre l'aggregazione piastrinica stimolata dalla trombina. Per questo motivo è più efficace degli inibitori indiretti della trombina, come ad esempio l'eparina non frazionata, che non può inibire la trombina legata alla fibrina.[16] L'effetto anticoagulante che si ottiene è meno variabile di quello prodotto dal warfarin e dagli altri antagonisti della vitamina K, pertanto non necessita di monitoraggio periodico del tempo di protrombina né di aggiustamenti posologici.[17] È stato recentemente testato e approvato dall'EMA, un antidoto specifico per tale farmaco, l'Idarucizumab a solo uso ospedaliero.[18][19]

Bivalenti

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I DTI bivalenti (irudina e analoghi) si legano sia al sito attivo e che al sito exosite 1. Essi sono:

Allosterici

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La terza classe di inibitori che sta guadagnando importanza sono i DTI allosterici. La trombina dimostra un elevato livello di regolazione allosterica.[20] La cooperatività nella trombina è regolata dagli exosito 1 e 2 (sito di legame secondario, lontano dal sito attivo su un enzima o altra proteina) e dal sito di legame al sodio. Una letteratura recente ha dimostrato secondo diversi ricercatori che gli inibitori allosterici possono fornire degli anticoagulanti più clinicamente flessibili.[21]

Alcuni degli inibitori allosterici scoperti includono aptameri del DNA,[21] benzofuran dimeri,[22] trimeri benzofuran,[23] nonché lignine polimerici.[24] un nuovo solfatato lignina β-O4 (SbO4L) è stato scoperto che ha mostrato un doppio meccanismo di azione anti-trombosi. Questo SbO4L mostra l'inibizione allosterica di trombina per fibrinogeno, fornendo nel contempo una inibizione competitiva dell'interazione trombina con glicoproteina piastrinica Ibα (GPIbα), impedendo così la formazione di trombina mediata dall'aggregazione piastrinica.[25] Tuttavia, nonostante il crescente interesse ed i progressi negli studi della cooperatività, gli inibitori non allosterici della trombina non hanno ancora raggiunto la fase di sperimentazione clinica.

Farmacocinetica

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Confronti con il warfarin

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Proprietà[26] Warfarin NAO
Inizio effetto Lento Rapido
Posologia Variabile Fissa
Effetto dei cibi Sì No
Interazioni Molte Poche
Monitoraggio Sì No
Conclusione effetto Lungo Breve

Differenze farmacocinetiche

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Caratteristiche[13] Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban[27][28]
Target biochimico Sintesi dei fattori:
II, VII, IX, X		 IIa (trombina) Fattore Xa Fattore Xa Fattore Xa Fattore Xa
Dose in mg Variabile 75-150 20 (15) 5 (2,5) 30-60
Frequenza 1 al dì 2 al dì 1 al dì 2 al dì 1 al dì
Cmax (ore) 72–96 22–4,5 1-3 1-2 -
Emivita (ore) 40 12-14 5-9 8-15 10-14 19-24[27]
Emivita (ore)
(casi particolari)		 > 24
se clearance della creatinina < 30		 9–13
(anziani)
Tmax[29] 0,5-2 h 2,5-4 h 3-4 h
Inizio azione[29] 0,5-2 h 3-4 h 3-4 h
Escrezione[29] 80% renale 2/3 epatica e 1/3 renale 25% renale e 75% fecale ~15% renale
Biodisponibilità[29] 6% influenzata dal pH
profarmaco (bassa biodisponibilità)[30][31]		 66-100% dose dipendente 60%
Legame proteico[29] 35% 95% 87%
Interazioni CYP 2C9/3A4/1A2 glicoproteina P
P-gP		 CYP3A4/2J2
P-gP		 CYP3A4
P-gP		 P-gP
Sovradosaggio[32] Sconosciuto
(può essere dializzato)		 Sconosciuto
(non può essere dializzato,
utile complesso concentrato di piastine)		 Sconosciuto Sconosciuto
Dialisi[33] No Si No No
Note Vedi
Confronti con il warfarin		 Dose 75 mg:
*in >75 anni
*insufficienza renale
Controindicazioni:
*grave insufficienza renale
*rischio sanguinamento gastrico
Conservare nella
confezione originale
Sospendere:
2-5 gg prima di chirurgia elettiva		 Somministrare con cibo
Monitorare: funzione renale
Aumenta sanguinamento
gastrico rispetto Warfarin
Sospendere:
1-2 gg prima di chirurgia elettiva
Evitare
ketoconazolo e rifampicina
Possibile antidoto:
4-factor prothrombin complex
concentrate (4F-PCC)[34][35]		 Dose 2,5 mg:
* anziani >80 anni
*peso <60 kg
*creatinina >1.5 mg/dL
Evitare:
ketoconazolo, claritromicina,
clopidogrel o rifampina
Sospendere:
1-2gg prima di chirurgia elettiva
Possibile antidoto:
(4F-PCC)
Evitare
induttori e inibitori del CYP 3A4		 Non è substrato per CYP[27]

Altri NAO

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Betrixaban (PRT-054021) è un inibitore diretto del fattore Xa orale. Esso ha una biodisponibilità del 47% e un tempo di dimezzamento di 19 ore, e viene escreto praticamente invariato nella bile, rendendolo particolarmente adatto per l'uso in pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili informazioni riguardanti studi di fase III di questo farmaco nella fibrillazione atriale.[13][36]

Otamixaban lo sviluppo è stato interrotto per gli scarsi risultati clinici; per somministrazione IV, emivita di 25 min. con inizio d'azione immediato, eliminato per via biliare.[30]

Razionale terapeutico

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Secondo Carlo Porta[37] alcune considerazioni cliniche incoraggiano all'uso di una terapia antitrombotica:[38][39][40][41]

  • La FA comporta una condizione pro-trombotica.
  • Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che il paziente sia affetto da forma parossistica o persistente di FA.
  • Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni del 25%.
  • L'ictus in relazione alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1 anno.
  • Gli ictus in pazienti con fibrillazione atriale sono più disabilitanti e determinano più elevati tassi di mortalità.
Diverso rischio tromboembolico dei NAO ed altre terapia

I NAO secondo: Granger C.B. e Armaganijan L.V. della Duke Clinical Research Institute[42] garantirebbero una riduzione del rischio di stroke del:

  • 36% del Dabigatran vs warfarin (studio RE-LY),
  • 12% del Rivaroxaban vs warfarin (studio ROCKET-AF),
  • 21% dell'Apixaban vs warfarin (studio ARISTOTELE).

I NAO secondo le Linee Guida ESC (European Society of Cardiology) sono indicati nei pazienti:[43]

  1. con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) di durata ≥48h, oppure quando la durata della fibrillazione atriale è sconosciuta, il trattamento anticoagulante orale (es. antagonisti della Vit. K (AVK) con INR 2–3 oppure Dabigatran) è raccomandato per ≥3 settimane prima e per ≥4 settimane dopo la cardioversione, indipendentemente dal metodo utilizzato (elettrico o farmacologico orale/ev)
  2. In pazienti con fattori di rischio per ictus o fibrillazione atriale ricorrente (FANV), il trattamento anticoagulante orale, con AVK (INR 2–3) oppure con i nuovi anticoagulanti orali, dovrebbe essere continuato in cronico indipendentemente dal mantenimento apparente del ritmo sinusale a seguito della cardioversione.

Indicazioni

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Indicazioni[44] Rivaroxaban Dabigatran Apixaban
Prevenzione stroke in FA 20 mg/die in 1 somm.[44] 150 mg/die in 2 somm.[44] 5 mg x 2 volte al dì
Trattamento della trombosi venosa profonda (DVT)
ed embolia polmonare (PE),
e prevenzione DVT e PE		 20 mg/die in 1 somm.[44] 150 mg x 2 volte al dì. 5 mg x 2 volte al dì
Prevenzione della Trombosi Venosa in chirurgia ortopedica 20 mg/die in 1 somm. 110 mg/die in 2 somm.[44] 2,5 mg /die in 2 somm.

L'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha approvato questi tre nuovi anticoagulanti orali (NAO), di cui due anti fattore Xa: apixaban (Eliquis nel gennaio 2014) e rivaroxaban (Xarelto nell'agosto 2013 ) e il dabigatran (Pradaxa nel giugno 2013) inibitore diretto della trombina; nelle seguenti indicazioni:[26][45]

Inoltre, il rivaroxaban è anche indicato nella prevenzione del tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda e nell'embolia polmonare) in soggetti adulti a rischio elevato, quando sottoposti ad interventi ortopedici di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.[46][47][48][49][50][51] La prescrizione di questi farmaci è dal 2013 vincolata dalla stesura di un piano terapeutico e sono dispensati direttamente dalle aziende sanitarie pubbliche o in loro vece da alcune farmacie convenzionate. Il piano terapeutico può essere stilato solo da alcuni specialisti autorizzati tra i: cardiologi, neurologi, internisti, geriatri ed ematologi.

Confronti clinici

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Non esistono studi di confronto tra i NAO sull'uomo, solamente uno studio di confronto indiretto nella fibrillazione atriale è stato pubblicato nel 2012. I dati disponibili non indicano differenze significativa di efficacia tra dabigatran 150 mg e apixaban per la prevenzione di ictus o l'embolia sistemica in pazienti con FANV. Sembra, tuttavia, che apixaban è associato a maggiori sanguinamenti rispetto al dabigatran 150 mg o al rivaroxaban, inoltre, il rivaroxaban sembra meno efficace di dabigatran 150 mg nel prevenire l'ictus o l'embolia sistemica. Queste differenze per essere confermate devono essere testate in un trial randomizzato progettato ad hoc di confronto diretto tra i tre farmaci.[52] La prescrizione di questi farmaci è preceduta da una valutazione, della loro capacità di determinare sanguinamento, con l'utilizzo di due scale di valutazione:[2]

  1. SAMe-TT2R2 score
  2. CHA2DS2-VASc score

Effetti collaterali

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I NAO non richiedono controlli periodici dell’effetto antitrombotico (dosaggio periodico del tempo di protrombina – INR), al contrario degli antagonisti della vitamina K. Essi sono però controindicati in caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).[2]

Questi farmaci sembrano offrire meno effetti collaterali gravi «nei pazienti con fibrillazione atriale con scompenso cardiaco (HF) essi hanno un rischio inferiore del 41% di emorragie intracraniche rispetto a quelli senza HF (OR 0.59, 95% CI 0,40-0,87)».[53]

Antidoti

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Questi farmaci non hanno al 2015 un antidoto da poter usare in caso di sanguinamento emorragico.[54] In realtà la loro breve durata d'azione riduce notevolmente la necessità di un antidoto, fatto che si presentava più spesso nel paziente traumatologico in corso di terapia con gli inibitori della vitamina K.[55] Sono comunque in avanzata fase di sperimentazione alcuni antidoti,[56] tra questi l'Andexanet alfa della Portola Pharmaceuticals che è in grado di antagonizzare gli effetti emorragici di rivaroxaban, apixaban e edoxaban[57], e l'aripazine.[58] Recentemente è stato approvato idarucizumab, (Praxbind) anticorpo monoclonale disegnato per antagonizzare il dabigatran[59][60], mentre procedono studi clinici per il ciraparantag della Perosphere Inc..[56][61]

L'idarucizumab, l'andexanet alfa e l'aripazine sembrano essere una grande promessa sia come antidoti per farmaci specifici sia come antidoti antiemorragici universali.[58][62]

Gravidanza e allattamento

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Le linee Guida ACCP del 2012 (Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines) in gravidanza raccomandano di evitare l'uso di: dabigatran, rivaroxaban e apixaban.[63]

Interazioni

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Nel 2013 sono state pubblicate le Linee Guida, con i dati comparativi delle interazioni farmacologiche dei NAO, da parte dell'EHRA (European Heart Rhythm Association).

References[64][65] Tipo di
interazione		 Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
Fluconazolo CYP3A4 n.d. n.d. n.d. +42% (↓↓)
Ciclosporina, Tacrolimus P-gp n.d. n.d. n.d. +50% (↓↓)
Eritromicina, Claritromicina P-gp, CYP3A4 +15-20% (↓↓) n.d. n.d. +30-54% (↓↓)
Inibitori HIV proteasi P-gp, BRCP
e CYP3A4		 n.d. forte aumento n.d. >154% (†)
Rifampicina, Erba di San Giovanni,
Carbamazepina, Fenitoina,
Fenobarbital		 P-gp, BRCP,
CYP3A4 e CYP2J2		 -66%(†) -54% (†) -35% (↓↓) >50% (↓↓)
Antiacidi Assorbimento GI -12-30% n.d. no interazione no interazione
Atorvastatina P-gp, CYP3A4 +18% - no interazione no interazione
Digossina P-gp, no interazione - no interazione no interazione
Verapamil P-gp,
debolmente il CYP3A4		 +12-180% (↓) - +53% LR (↓) -
Diltiazem P-gp,
debolmente il CYP3A4		 no interazione +40% (↓↓) - -
Chinidina P-gp, +50% (↓↓) - -80% (↓) -50% (↓↓)
Amiodarone P-gp, +12-60% (↓↓) - no interazione -
Dronedarone P-gp, CYP3A4 +70-100% (†) - - -
Ketoconazolo, Itraconazolo,
Voroconazolo, Posaconazolo		 P-gp, BRCP
e CYP3A4		 +140-150% (†) +100% (†) - >160% (†)
Tamoxifene[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 ( ↓) ( ↓) - ( ↓)
Lepatinib[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 ( ↓) ( ↓) - ( ↓)
Nilotinib[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 ( ↓) ( ↓) - ( ↓)
Sunitinib[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 ( ↓) ( ↓) - ( ↓)
Imatinib[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 - ( ↓) - ( ↓)
Desametasone[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 (↑ ) (↑ ) - (↑ )
Doxorubicina[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 (↑ ) (↑ ) - (↑ )
Vinblastina[66] P-gp Dabigatran
P-gp e CTP3A4
Apixaban e Rivaroxaban		 (↑ ) (↑ ) - (↑ )
Legenda: ↓ diminuire dose ↓↓diminuire dose
se associato ad
un altro ↓		 † controindicato - dati non disponibili ↑ aumentare la dose

Note

[modifica | modifica wikitesto]
  1. ^ Medscape.com. URL consultato il 23 gennaio 2009.
  2. ^ a b c Alessandro Filippi, Nuovi Anticoagulanti orali per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica nellafibrillazione atriale non valvolare - Sintesi di aggiornamento per Medici di Medicina Generale (PDF), su dbcf.unisi.it, Scuola Veneta di Medicina Generale (S.Ve.M.G.) - www.dbcf.unisi.it.
  3. ^ Antistasin precursor - Haementeria officinalis (Mexican leech), su uniprot.org.
  4. ^ a b (EN) Sarkis Morales-Vidal, MD; Michael J. Schneck, MD; Murray Flaster, MD; José Biller, M, Medscape Log In, su medscape.org.
  5. ^ Gómez-Outes A, Suárez-Gea ML, Lecumberri R, Terleira-Fernández AI, Vargas-Castrillón E, Direct-acting oral anticoagulants: pharmacology, indications, management, and future perspectives, in Eur. J. Haematol., 2015, DOI:10.1111/ejh.12610, PMID 26095540.
  6. ^ (EN) Sabine Eichinger, EAHP, su slideshare.net.
  7. ^ (FR) Meddahi S e Samama MM, [Pharmacologic and clinical characteristics of direct inhibitors of factor Xa: rivaroxaban, apixaban, edoxaban and betrixaban], in J Mal Vasc, vol. 39, n. 3, 2014, pp. 183-94, DOI:10.1016/j.jmv.2014.02.001, PMID 24650612.
  8. ^ E. Perzborn, S. Roehrig; A. Straub; D. Kubitza; W. Mueck; V. Laux, Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor., in Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 30, n. 3, Mar 2010, pp. 376-81, DOI:10.1161/ATVBAHA.110.202978, PMID 20139357.
  9. ^ MP. Gulseth, J. Michaud; EA. Nutescu, Rivaroxaban: an oral direct inhibitor of factor Xa., in Am J Health Syst Pharm, vol. 65, n. 16, Aug 2008, pp. 1520-9, DOI:10.2146/ajhp070624, PMID 18693206.
  10. ^ MM. Samama, The mechanism of action of rivaroxaban--an oral, direct Factor Xa inhibitor--compared with other anticoagulants., in Thromb Res, vol. 127, n. 6, Jun 2011, pp. 497-504, DOI:10.1016/j.thromres.2010.09.008, PMID 20888031.
  11. ^ Lee MY, Diamond SL, A human platelet calcium calculator trained by pairwise agonist scanning, in PLoS Comput. Biol., vol. 11, n. 2, 2015, pp. e1004118, DOI:10.1371/journal.pcbi.1004118, PMC 4344206, PMID 25723389.
  12. ^ a b Di Nisio M, Middeldorp S, Büller HR, Direct thrombin inhibitors, in N. Engl. J. Med., vol. 353, n. 10, 2005, pp. 1028-40, DOI:10.1056/NEJMra044440, PMID 16148288.
  13. ^ a b c Mookadam M, Shamoun FE, Mookadam F, Novel Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Primer for the Primary Physician, in J Am Board Fam Med, vol. 28, n. 4, 2015, pp. 510-22, DOI:10.3122/jabfm.2015.04.140297, PMID 26152444.
  14. ^ Boudes PF, The challenges of new drugs benefits and risks analysis: lessons from the ximelagatran FDA Cardiovascular Advisory Committee, in Contemp Clin Trials, vol. 27, n. 5, 2006, pp. 432-40, DOI:10.1016/j.cct.2006.04.005, PMID 16769255.
  15. ^ J. Stangier, A. Clemens, Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor., in Clin Appl Thromb Hemost, 15 Suppl 1, pp. 9S-16S, DOI:10.1177/1076029609343004, PMID 19696042.
  16. ^ GJ. Hankey, JW. Eikelboom, Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor., in Circulation, vol. 123, n. 13, aprile 2011, pp. 1436-50, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004424, PMID 21464059.
  17. ^ Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al., Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism (PDF), in N Engl J Med, vol. 361, n. 24, dicembre 2009, pp. 2342–52, DOI:10.1056/NEJMoa0906598, PMID 19966341.
  18. ^ D. Imberti, G. Barillari; C. Biasioli; M. Bianchi; L. Contino; R. Duce; M. D'Incà; MC. Gnani; E. Mari; W. Ageno, Emergency reversal of anticoagulation with a three-factor prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage., in Blood Transfus, vol. 9, n. 2, aprile 2011, pp. 148-55, DOI:10.2450/2011.0065-10, PMID 21251465.
  19. ^ G. Barillari, S. Pasca; A. Barillari; V. De Angelis, Emergency reversal of anticoagulation: from theory to real use of prothrombin complex concentrates. A retrospective Italian experience., in Blood Transfus, vol. 10, n. 1, gennaio 2012, pp. 87-94, DOI:10.2450/2011.0030-11, PMID 22044952.
  20. ^ BC Lechtenberg, Freund, SM e Huntington, JA, An ensemble view of thrombin allostery., in Biological chemistry, vol. 393, n. 9, Sep 2012, pp. 889-98, DOI:10.1515/hsz-2012-0178, PMID 22944689.
  21. ^ a b AY Mehta, Jin, Y e Desai, UR, An update on recent patents on thrombin inhibitors (2010 - 2013)., in Expert opinion on therapeutic patents, vol. 24, n. 1, Jan 2014, pp. 47-67, DOI:10.1517/13543776.2014.845169, PMID 24099091.
  22. ^ PS Sidhu, Liang, A; Mehta, AY; Abdel Aziz, MH; Zhou, Q; Desai, UR, Rational design of potent, small, synthetic allosteric inhibitors of thrombin., in Journal of Medical Chemistry, vol. 54, n. 15, Aug 11, 2011, pp. 5522-31, DOI:10.1021/jm2005767, PMC 3150610, PMID 21714536.
  23. ^ PS Sidhu, Abdel Aziz, MH; Sarkar, A; Mehta, AY; Zhou, Q; Desai, UR, Designing allosteric regulators of thrombin. Exosite 2 features multiple subsites that can be targeted by sulfated small molecules for inducing inhibition., in Journal of Medical Chemistry, vol. 56, n. 12, 27 giugno 2013, pp. 5059-70, DOI:10.1021/jm400369q, PMC 3717983, PMID 23718540.
  24. ^ BL Henry, Monien, BH, Bock, PE e Desai, UR, A novel allosteric pathway of thrombin inhibition: Exosite II mediated potent inhibition of thrombin by chemo-enzymatic, sulfated dehydropolymers of 4-hydroxycinnamic acids., in The Journal of Biological Chemistry, vol. 282, n. 44, 2 novembre 2007, pp. 31891-9, DOI:10.1074/jbc.M704257200, PMC 2643123, PMID 17804413.
  25. ^ AY Mehta, JN Thakkar, BM Mohammed, EJ Martin, DF Brophy, T Kishimoto e UR Desai, Targeting the GPIbα binding site of thrombin to simultaneously induce dual anticoagulant and antiplatelet effects., in Journal of Medical Chemistry, vol. 57, n. 7, 10 aprile 2014, pp. 3030-9, DOI:10.1021/jm4020026, PMID 24635452.
  26. ^ a b G. Dal Cortivo, L. Bozzini, R. Facchinetti, I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) (PDF), su ulss20.verona.it, www.ulss20.verona.it. URL consultato il 10 settembre 2015 (archiviato dall'url originale il 16 giugno 2015).
  27. ^ a b c (EN) Ezekowitz, Understanding Differences Among New Oral Anticoagulants Should Increase Compliance - Monday - TCTMD, su tctmd.com, .tctmd.com (archiviato dall'url originale l'8 dicembre 2015).
  28. ^ Usman MH, Notaro LA, Patel H, Ezekowitz MD, New developments in anticoagulation for atrial fibrillation, in Curr Treat Options Cardiovasc Med, vol. 10, n. 5, 2008, pp. 388-97, PMID 18814828.
  29. ^ a b c d e (EN) 秋縈 陳,, Novel Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Patients With Atrial Fibrillation, su image.slidesharecdn.com, Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):1066-81. in www.slideshare.net/.
  30. ^ a b (EN) Scott M. Lilly & Robert L. Wilensky, Emerging therapies for acute coronary syndromes (JPG), su frontiersin.org, www.frontiersin.org.
  31. ^ Dulli DA, Stanko H, Levine RL, Atrial fibrillation is associated with severe acute ischemic stroke, in Neuroepidemiology, vol. 22, n. 2, 2003, pp. 118-23, PMID 12629277.
  32. ^ (EN) G Biondi-Zoccai, et al.,, Comparative effectiveness of novel oral anticoagulants for atrial fibrillation: evidence from pair-wise and warfarin-controlled network meta-analyses, su pharmaceuticalintelligence.com, Leaders in Pharmaceutical Business Intelligence.
  33. ^ (EN) Diya Saleh, New Oral anticoagulants, su image.slidesharecdn.com.
  34. ^ Crowther M, Mathur V, Kitt MM, et al. A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating reversal of rivaroxaban-induced anticoagulation in healthy subjects by andexanet alfa (PRT064445), an antidote for Fxa inhibitors. Presented at the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, New Orleans, LA, December 7–10, 2013.
  35. ^ Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, Karbarz MJ, Abe K, Lee G, Luan P, Hutchaleelaha A, Inagaki M, Conley PB, Phillips DR, Sinha U, A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa, in Nat. Med., vol. 19, n. 4, 2013, pp. 446-51, DOI:10.1038/nm.3102, PMID 23455714.
  36. ^ Chan NC, Bhagirath V, Eikelboom JW, Profile of betrixaban and its potential in the prevention and treatment of venous thromboembolism, in Vasc Health Risk Manag, vol. 11, 2015, pp. 343-51, DOI:10.2147/VHRM.S63060, PMC 4489817, PMID 26170684.
  37. ^ Carlo Porta, ⚡Presentazione perché come e a chi dobbiamo prescrivere la terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale Dr Carlo Porta U.O. Cardiologia Ospedale di Pistoia New., su slideplayer.it, http://slideplayer.it/, pp. slide12.
  38. ^ Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB, Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study, in Stroke, vol. 22, n. 8, 1991, pp. 983-8, PMID 1866765.
  39. ^ Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, Hailpern SM, Ho M, Howard V, Kissela B, Kissela B, Kittner S, Lloyd-Jones D, McDermott M, Meigs J, Moy C, Nichol G, O'Donnell C, Roger V, Sorlie P, Steinberger J, Thom T, Wilson M, Hong Y, Heart disease and stroke statistics--2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee, in Circulation, vol. 117, n. 4, 2008, pp. e25–146, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.187998, PMID 18086926.
  40. ^ Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL, Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, in J. Am. Coll. Cardiol., vol. 35, n. 1, 2000, pp. 183-7, PMID 10636278.
  41. ^ Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, Beiser AS, Kase CS, Benjamin EJ, D'Agostino RB, Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study, in Stroke, vol. 27, n. 10, 1996, pp. 1760-4, PMID 8841325.
  42. ^ Granger CB, Armaganijan LV, Newer oral anticoagulants should be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation and risk factors for stroke or thromboembolism, in Circulation, vol. 125, n. 1, 2012, pp. 159–64; discussion 164, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.031146, PMID 22215890.
  43. ^ Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association, in Eur. Heart J., vol. 33, n. 21, 2012, pp. 2719-47, DOI:10.1093/eurheartj/ehs253, PMID 22922413.
  44. ^ a b c d e VATspace - Xarelto®: Once-daily Oral Dosing Across Multiple Indications, su vatspace.com.
  45. ^ Sergio Agosti, ⚡Presentazione “NAO: un nuovo approccio terapeutico per la Fibrillazione atriale” Ospedale San Giacomo di Novi Ligure (AL) 9 Maggio 2014 Dott. Sergio Agosti Cardiologo,, su slideplayer.it, pp. slide 7.
  46. ^ ST. Duggan, LJ. Scott; GL. Plosker, Rivaroxaban: a review of its use for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement surgery., in Drugs, vol. 69, n. 13, 2009, pp. 1829-51, DOI:10.2165/11200890-000000000-00000, PMID 19719335.
  47. ^ M. Stevenson, A. Scope; M. Holmes; A. Rees; E. Kaltenthaler, Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism: a single technology appraisal., in Health Technol Assess, 13 Suppl 3, Oct 2009, pp. 43-8, DOI:10.3310/hta13suppl3/07, PMID 19846028.
  48. ^ ST. Duggan, Rivaroxaban: a review of its use for the prophylaxis of venous thromboembolism after total hip or knee replacement surgery., in Am J Cardiovasc Drugs, vol. 12, n. 1, Feb 2012, pp. 57-72, DOI:10.2165/11208470-000000000-00000, PMID 22272729.
  49. ^ YK. Loke, CS. Kwok, Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolism--systematic review and adjusted indirect comparison., in J Clin Pharm Ther, vol. 36, n. 1, Feb 2011, pp. 111-24, DOI:10.1111/j.1365-2710.2010.01162.x, PMID 21198726.
  50. ^ T. Goff, G. Kontakis; PV. Giannoudis, Safety and efficacy of rivaroxaban for thromboprophylaxis following lower limb surgery: an update., in Expert Opin Drug Saf, vol. 10, n. 5, Sep 2011, pp. 687-96, DOI:10.1517/14740338.2011.558500, PMID 21406027.
  51. ^ LM. Kwong, Therapeutic potential of rivaroxaban in the prevention of venous thromboembolism following hip and knee replacement surgery: a review of clinical trial data., in Vasc Health Risk Manag, vol. 7, 2011, pp. 461-6, DOI:10.2147/VHRM.S4441, PMID 21822393.
  52. ^ Mantha S, Ansell J, An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation, in Thromb. Haemost., vol. 108, n. 3, 2012, pp. 476-84, DOI:10.1160/TH12-02-0093, PMID 22740145.
  53. ^ Xiong Q, Lau YC, Senoo K, Lane DA, Hong K, Lip GY, Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) in patients with concomitant atrial fibrillation and heart failure: a systemic review and meta-analysis of randomized trials, in Eur. J. Heart Fail., 2015, DOI:10.1002/ejhf.343, PMID 26335355.
  54. ^ Greinacher A, Thiele T, Selleng K, Reversal of anticoagulants: an overview of current developments, in Thromb. Haemost., vol. 113, n. 5, 2015, pp. 931-42, DOI:10.1160/TH14-11-0982, PMID 25832311.
  55. ^ Franco Radaelli, Che fare se il paziente scoagulato ha una complicanza emorragica? (PDF) [collegamento interrotto], su sied.it. URL consultato il 12 settembre 2015.
  56. ^ a b Gomez-Outes A, Suarez-Gea ML, Lecumberri R, Terleira-Fernandez AI, Vargas-Castrillon E, Specific antidotes in development for reversal of novel anticoagulants: a review, in Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, vol. 9, n. 1, 2014, pp. 2-10, PMID 25494843.
  57. ^ Dolgin E, Antidotes edge closer to reversing effects of new blood thinners, in Nature Medicine, vol. 19, n. 3, marzo 2013, p. 251, DOI:10.1038/nm0313-251, PMID 23467222.
  58. ^ a b Eckman MH, Decision-making about the use of non-vitamin K oral anticoagulant therapies for patients with atrial fibrillation, in J. Thromb. Thrombolysis, 2015, DOI:10.1007/s11239-015-1276-5, PMID 26343041.
  59. ^ Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Wang B, Kam CW, Weitz JI, Idarucizumab for Dabigatran Reversal, in N. Engl. J. Med., vol. 373, n. 6, 2015, pp. 511-20, DOI:10.1056/NEJMoa1502000, PMID 26095746.
  60. ^ PRAXBIND RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO (PDF), su ema.europa.eu.
  61. ^ Enriquez A, Lip GY, Baranchuk A, Anticoagulation reversal in the era of the non-vitamin K oral anticoagulants, in Europace, 2015, DOI:10.1093/europace/euv030, PMID 25816811.
  62. ^ Crowther M, Crowther MA, Antidotes for Novel Oral Anticoagulants: Current Status and Future Potential, in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 35, n. 8, 2015, pp. 1736-45, DOI:10.1161/ATVBAHA.114.303402, PMID 26088576.
  63. ^ Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO, VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, in Chest, vol. 141, 2 Suppl, 2012, pp. e691S–736S, DOI:10.1378/chest.11-2300, PMC 3278054, PMID 22315276.
  64. ^ Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P, EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary, in Eur. Heart J., vol. 34, n. 27, 2013, pp. 2094-106, DOI:10.1093/eurheartj/eht134, PMID 23625209.
  65. ^ Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P, European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation, in Europace, vol. 15, n. 5, 2013, pp. 625-51, DOI:10.1093/europace/eut083, PMID 23625942.
  66. ^ a b c d e f g h (EN) Susan Mayor, Thombosis and cancer, su cancerworld.org, ESO 2015 - e-Grand-Round - March-April-2014 Issue 59 - Cancer World - Shaping the future of cancer care. URL consultato il 14 settembre 2015 (archiviato dall'url originale il 4 ottobre 2015).

Bibliografia

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Voci correlate

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Collegamenti esterni

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