La prima comparsa cinematografica di Ghione fu come cascatore stuntman.
Durante un viaggio in Francia Ghione si rese conto dell'attrattiva popolare che avevano i personaggi quali Arsenio Lupin e ambientazioni di tipo gotico, crepuscolare.
Fu allora che Ghione, tornato in Italia nel 1915, impersonò per la prima volta Za la Mort, personaggio allo stesso tempo brutale e patetico nell'omonimo film. Seguì la serie di film I topi grigi composta da otto episodi realizzati tra il 1916 e il 1918, in cui interpretava sempre Za la Mort, che gli portò fama e successo.
Ghione fu accompagnato in questi anni da Calliope Sambucini, sua compagna sullo schermo e nella vita, in arte Kally Sambucini, che invece impersonava Za la Vie e che girò assieme al compagno le pellicole di Za la Mort, interpretando il ruolo della compagna fragile, pietosa e malmenata.
Il figlio Emilio Ghione Jr. tentò di riportare alla ribalta il personaggio di Za la Mort con il film Fumeria d'oppio del 1947. Nonostante la regia di Raffaello Matarazzo ed un cast di livello, l'operazione ebbe un successo inferiore alle aspettative e non ebbe alcun sequel.