FOXO3

FOXO3
Struttura tridimensionale della proteina FOXO3 (PDB 2K86)
Proteina
UniProt	O43524

Forkhead box O3 è una proteina codificata dal gene FOXO3, nota nell'essere umano con l'acronimo: FOXO3 o FOXO3a ^[1], con: dFOXO in Drosophila melanogaster e con: Daf-16 nel nematode Caenorhabditis elegans, tale gene nell'essere umano è localizzato sul cromosoma 6 a 108.88 – 109.01 Mb^{[non chiaro]}. Sono state identificate varianti da splicing-alternativo di questa proteina ^[2].

Pattern di espressione del gene FOXO3

Fisiologia

FOXO3 appartiene alla sottoclasse O della famiglia dei fattori di trascrizione denominati forkhead, tali fattori di trascrizione sono caratterizzati dalla presenza di un dominio molecolare a forma di forcella, il quale consente a tali proteine di contattare il DNA. Come tutti i fattori di trascrizione regola la trascrizione del DNA. Negli esseri umani, sono state identificate tre varianti FOXO: FOXO1, FOXO4 e FOXO6. L'attività di questi fattori di trascrizione viene inibita mediante fosforilazione da parte di altre proteine quali le Akt/PKB attivate nella via di segnalazione PI3K (ad eccezione di FOXO6, che può essere costitutivamente nucleare); Il funzionamento di FOXO3a può essere modulato anche mediante modificazioni post-traduzionali come acetilazione e metilazione ^[3].

Questa proteina interviene nel processo di apoptosi cellulare, attraverso la sovra-regolazione dei geni necessari per la morte delle cellule, come Bim e PUMA,^[4] o nella sotto-regolazione dei geni di anti-apoptotici come FLIP ^[5]; In entrambi i casi viene promossa la morte delle cellule.

Una variante di FOXO3 in particolare ha dimostrato di essere associata con la longevità negli esseri umani, la maggior parte dei centenari risulta infatti portatore di tale mutazione ^[6][7]. I geni omologhi: Daf-16 nel nematode Caenorhabditis elegans e dFOXO nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster, sono associati con la longevità di questi organismi.

Patologia

L'errata regolazione dell'attività di FOXO3a è coinvolta nel processo tumorale, per esempio la leucemia acuta secondaria è associata alla traslocazione di questo gene con il gene MLL; Per il suo effetto di promuovere la morte cellulare FOXO3 è conosciuto anche come un soppressore del tumore ^[8]. La scarsa espressione di FOXO3a viene considerata un fattore di rischio tumorale.

Note

1. Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC, Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily, in Genomics, vol. 47, n. 2, gennaio 1998, pp. 187–99, DOI:10.1006/geno.1997.5122, PMID 9479491.
2. Entrez Gene: FOXO3A forkhead box O3A, su ncbi.nlm.nih.gov.
3. Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, Anderson MJ, Arden KC, Blenis J, Greenberg ME, Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor, in Cell, vol. 96, n. 6, marzo 1999, pp. 857–68, DOI:10.1016/S0092-8674(00)80595-4, PMID 10102273.
4. Ekoff M, Kaufmann T, Engström M, Motoyama N, Villunger A, Jönsson JI, Strasser A, Nilsson G, The BH3-only protein Puma plays an essential role in cytokine deprivation induced apoptosis of mast cells, in Blood, vol. 110, n. 9, novembre 2007, pp. 3209–17, DOI:10.1182/blood-2007-02-073957, PMC 2200922, PMID 17634411.
5. Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, Walsh K, The Akt-regulated forkhead transcription factor FOXO3a controls endothelial cell viability through modulation of the caspase-8 inhibitor FLIP, in The Journal of biological chemistry, vol. 279, n. 2, gennaio 2004, pp. 1513–25, DOI:10.1074/jbc.M304736200, PMID 14551207.
6. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B, Curb JD, FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 105, n. 37, settembre 2008, pp. 13987–92, DOI:10.1073/pnas.0801030105, PMC 2544566, PMID 18765803.
7. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, Blanché H, von Eller-Eberstein H, Nikolaus S, Schreiber S, Nebel A, Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 106, n. 8, febbraio 2009, pp. 2700–5, DOI:10.1073/pnas.0809594106, PMC 2650329, PMID 19196970.
8. Myatt SS, Lam EW, The emerging roles of forkhead box (Fox) proteins in cancer, in Nat. Rev. Cancer, vol. 7, n. 11, novembre 2007, pp. 847–59, DOI:10.1038/nrc2223, PMID 17943136.

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