PIKFYVE

PIKFYVE
Mã định danh
Danh pháp	PIKFYVE, CFD, FAB1, HEL37, PIP5K, PIP5K3, ZFYVE29, phosphoinositide kinase, FYVE-type zinc finger containing
ID ngoài	OMIM: 609414 HomoloGene: 32115 GeneCards: PIKFYVE
Mẫu hình biểu hiện RNA Thêm nguồn tham khảo về sự biểu hiện
Bản thể gen Chức năng phân tử • transferase activity • nucleotide binding • zinc ion binding • 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase activity • metal ion binding • kinase activity • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • phosphatidylinositol phosphate kinase activity • ATP binding • phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate 5-phosphatase activity • 1-phosphatidylinositol-3-phosphate 5-kinase activity • protein folding chaperone activity • unfolded protein binding Thành phần tế bào • cytosol • endosome • early endosome membrane • membrane • late endosome membrane • cell-cell junction • vesicle membrane • Golgi membrane • perinuclear region of cytoplasm • membrane raft • endosome membrane • GO:0016023 cytoplasmic vesicle Quá trình sinh học • GO:0007243 intracellular signal transduction • phosphatidylinositol metabolic process • Phosphoryl hóa • myelin assembly • receptor-mediated endocytosis • regulation of autophagosome assembly • phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process • retrograde transport, endosome to Golgi • phosphatidylinositol 5-phosphate metabolic process • protein localization to nucleus • phosphatidylinositol biosynthetic process • phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process • 'de novo' protein folding • chaperone-mediated protein folding • Cuộn gập protein Nguồn: Amigo / QuickGO
Gen cùng nguồn
Loài	Người	Chuột
Entrez	200576	n/a
Ensembl	ENSG00000115020	n/a
UniProt	Q9Y2I7	n/a
RefSeq (mRNA)	NM_001002881 NM_001178000 NM_015040 NM_152671	n/a
RefSeq (protein)	NP_001171471 NP_055855 NP_689884	n/a
Vị trí gen (UCSC)	n/a	n/a
PubMed	[1]	n/a
Wikidata
Xem/Sửa Người

PIKfyve là một kinase phosphoinositide có miền FYVE do gen PIKFYVVE mã hóa ở người.^[2][3]

Chức năng

Chức năng chính của PIKfyve là phosphoryl hóa phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3P) thành phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate (PI(3,5)P2). Hoạt động của PIKfyve sản sinh PI(3,5)P2 và phosphatidylinositol 5-phosphate (PI5P).^[4][5][6] PIKfyve là một protein lớn, gồm 2052 amino acid ở chuột và 2098 amino acid ở người.^{[7][8][9][10]} PIKfyve có nhiều miền chức năng và được biểu hiện ở nhiều dạng cắt nối. Miền FYVE của PIKfyve liên kết trực tiếp với PI(3)P ở màng tế bào, giúp định vị PIKfyve tại lá tế bào chất của endosome. PIKfyve tham gia vào vận chuyển túi,^[11][12] điều chỉnh một số con đường vận chuyển xuất phát từ hoặc đi qua hệ thống endosome trên đường đến bộ máy Golgi hoặc các ngăn sau đó dọc theo con đường nhập bào.^{[13][14][15][16][17][18]} Việc ức chế hoạt động của PIKfyve gây ra sự phì đại lysosome và sự hình thành không bào trong tế bào chất do sự suy giảm tổng hợp PI(3,5)P2, phân chia lysosome và cân bằng nội môi.^[19]

Ứng dụng y học

8 trên 10 gia đình mắc chứng loạn dưỡng đốm giác mạc có các đột biến trong một trong hai alen PIKFYVE.^[20] Việc đột biến cả hai alen PIKFYVE ở chuột gây tử vong ở giai đoạn phôi tiền làm tổ.^[21] PIKfyve có vai trò trong sự xâm nhập mầm bệnh dựa trên các nghiên cứu tế bào cho thấy có mối liên hệ giữa hoạt động của PIKfyve và sao chép HIV và Salmonella.^[22][23][24] PIKfyve có liên hệ với đái tháo đường loại 2 từ các nghiên cứu cho thấy việc bất hoạt PIKfyve ức chế hấp thụ glucose do insulin điều chỉnh.^[25][26] Những con chuột bị xóa gen Pikfyve chỉ ở cơ vân, mô chủ yếu chịu trách nhiệm làm giảm đường huyết sau ăn, biểu hiện tình trạng kháng insulin toàn thân, không dung nạp glucose, tăng insulin máu và tăng mô mỡ, các triệu chứng điển hình của tiền tiểu đường ở người.^[27]

Ung thư

Một số chất ức chế PIKfyve phân tử nhỏ có độc tính chọn lọc đối với tế bào B u lympho không Hodgkin^[28] và tế bào u thần kinh đệm U-251.^[29] Chất ức chế PIKfyve cũng gây chết tế bào u hắc tố A-375, một loại ung thư phụ thuộc vào quá trình tự thực để tăng sinh, bằng cách làm suy giảm cân bằng lysosome.^[30]

Tương tác

PIKfyve liên kết với ArPIKfyve, một protein do gen VAC14 mã hóa ở người, và Sac3, một 5-phosphatase PI(3,5)P2 chứa miền Sac1 do gen FIG4 mã hóa. Ba protein này tạo thành một phức hợp heterooligomeric ổn định với ArPIKfyve đóng vai trò giàn giáo. PIKfyve và Sac3 có hoạt động đối lập nhau trong quá trình tổng hợp, chuyển hóa PI(3,5)P2, cho thấy có sự kiểm soát chặt chẽ mức PI(3,5)P2.^[31][32][33] PIKfyve cũng tương tác với RABEPK, một tác nhân Rab9, và JLP, một bộ điều hợp kinesin do gen SPAG9 mã hóa.^[34][35] Những tương tác này liên kết PIKfyve với việc vận chuyển endosome dựa trên vi ống đến bộ máy Golgi. Khi được các thụ thể glutamate kích hoạt liên tục, PIKfyve khiến cho Cav1.2, kênh canxi phụ thuộc điện áp loại 1.2, bị lysosome phân hủy, có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi độc tính kích thích.^[36] Trong tế bào thần kinh nội tiết, PIKfyve ức chế xuất bào phụ thuộc Ca²⁺ mà không ảnh hưởng đến các kênh canxi có cổng điện áp.^[37]

Sinh học tiến hóa

PIKFYVE thuộc về một họ lớn các lipid kinase được bảo tồn trong quá trình tiến hóa. Hầu hết các sinh vật từ nấm men đến con người đều có các gen đơn bản mã hóa các kinase phosphoinositide có cấu trúc tương tự chứa miền FYVE. Loài cây Arabidopsis thaliana có nhiều bản sao của PIKFYVE. PIKFYVE của các sinh vật nhân thực bậc cao (sau ruồi giấm thường) có thêm một miền DEP. Loài nấm men Saccharomyces cerevisiae cần Fab1p, ortholog của PIKFYVE, để tổng hợp PI(3,5)P2 trong điều kiện cơ bản và thích ứng với tình trạng sốc tăng thẩm thấu. Tuy nhiên, PI5P, do PIKfyve tổng hợp trong động vật có vú, chưa được phát hiện trong nấm men.^[38] Fab1p liên kết với Vac14p (ortholog của ArPIKfyve) và Fig4p (ortholog của Sac3).^[39] Phức hợp Fab1 của nấm men cũng có Vac7p và có thể là Atg18p, ortholog của hai protein này chưa được phát hiện trong phức hợp PIKfyve của động vật có vú.^[40] Saccharomyces cerevisiae có thể sống mà không có Fab1,^[41] nhưng việc bất hoạt các enzyme chứa miền FYVE ở Arabidopsis thaliana, ruồi giấm thường, Caenorhabditis elegans và chuột nhắt nhà gây tử vong phôi, cho thấy các kinase phosphoinositide chứa miền FYVE đã trở nên thiết yếu trong quá trình phát triển phôi của các sinh vật đa bào.^{[42][43][44][45]}

Tham khảo

1. “Human PubMed Reference:”.
2. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên entrez
3. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Shisheva_1999
4. Shisheva A (2001). “PIKfyve: the road to PtdIns 5-P and PtdIns 3,5-P(2)”. Cell Biology International (bằng tiếng Anh). 25 (12): 1201–6. doi:10.1006/cbir.2001.0803. PMID 11748912.
5. Sbrissa D, Ikonomov OC, Filios C, Delvecchio K, Shisheva A (tháng 8 năm 2012). “Functional dissociation between PIKfyve-synthesized PtdIns5P and PtdIns(3,5)P2 by means of the PIKfyve inhibitor YM201636”. American Journal of Physiology. Cell Physiology (bằng tiếng Anh). 303 (4): C436-46. doi:10.1152/ajpcell.00105.2012. PMC 3422984. PMID 22621786.
6. Zolov SN, Bridges D, Zhang Y, Lee WW, Riehle E, Verma R, và đồng nghiệp (tháng 10 năm 2012). “In vivo, Pikfyve generates PI(3,5)P2, which serves as both a signaling lipid and the major precursor for PI5P”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (bằng tiếng Anh). 109 (43): 17472–7. Bibcode:2012PNAS..10917472Z. doi:10.1073/pnas.1203106109. PMC 3491506. PMID 23047693.
7. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Shisheva_19992
8. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Sbrissa_1999
9. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Sbrissa_2002b
10. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Cabezas_2006
11. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2006
12. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Sbrissa_2007
13. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2001
14. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2003
15. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Rutherford_2006
16. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Jefferies_2008
17. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Shisheva_2008
18. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2009a
19. Sharma G, Guardia CM, Roy A, Vassilev A, Saric A, Griner LN, và đồng nghiệp (tháng 2 năm 2019). “A family of PIKFYVE inhibitors with therapeutic potential against autophagy-dependent cancer cells disrupt multiple events in lysosome homeostasis”. Autophagy (bằng tiếng Anh). 15 (10): 1694–1718. doi:10.1080/15548627.2019.1586257. PMC 6735543. PMID 30806145.
20. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Li_2005
21. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2011
22. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Jefferies_20082
23. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Murray_2005
24. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Kerr_2010
25. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2002
26. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2007
27. Ikonomov, O. C.; Sbrissa, D.; Delvecchio, K.; Feng, H. Z.; Cartee, G. D.; Jin, J. P.; Shisheva, A. (2013). “Muscle-specific Pikfyve gene disruption causes glucose intolerance, insulin resistance, adiposity, and hyperinsulinemia but not muscle fiber-type switching”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism (bằng tiếng Anh). 305 (1): E119-31. doi:10.1152/ajpendo.00030.2013. PMC 3725567. PMID 23673157.
28. Gayle, S; Landrette, S; Beeharry, N; Conrad, C; Hernandez, M; Beckett, P; Ferguson, SM; Mendelkern, T; Zheng, M; Xu, T; Rothberg, J (2017). “Identification of apilimod as a first-in-class PIKfyve kinase inhibitor for treatment of B-cell non-Hodgkin lymphoma”. Blood. 129 (13): 1768–1778. doi:10.1182/blood-2016-09-736892. PMC 5766845. PMID 28104689.
29. Li, Z; Mbah, NE; Overmeyer, JH; Sarver, JG; George, S; Trabbic, CJ; Erhardt, PW; Maltese, WA (2019). “The JNK signaling pathway plays a key role in methuosis (non-apoptotic cell death) induced by MOMIPP in glioblastoma”. BMC Cancer. 19 (1): 77. doi:10.1186/s12885-019-5288-y. PMC 6335761. PMID 30651087.
30. Sharma G, Guardia CM, Roy A, Vassilev A, Saric A, Griner LN, và đồng nghiệp (tháng 2 năm 2019). “A family of PIKFYVE inhibitors with therapeutic potential against autophagy-dependent cancer cells disrupt multiple events in lysosome homeostasis”. Autophagy. 15 (10): 1694–1718. doi:10.1080/15548627.2019.1586257. PMC 6735543. PMID 30806145.
31. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Sbrissa_20072
32. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Sbrissa_2008
33. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2009b
34. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_20032
35. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_2009a2
36. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Tsuruta_2009
37. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Osborne_2008
38. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Michell_2006
39. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Botelho_2008
40. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Jin_2008
41. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Yamamoto_1995
42. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Ikonomov_20112
43. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Rusten_2006
44. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Nicot_2006
45. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Whitley_2009

Đọc thêm

• Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Hirosawa M, Miyajima N, và đồng nghiệp (tháng 2 năm 1999). “Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XIII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro”. DNA Research. 6 (1): 63–70. doi:10.1093/dnares/6.1.63. PMID 10231032.
• Jiao X, Munier FL, Schorderet DF, Zografos L, Smith J, Rubin B, Hejtmancik JF (tháng 5 năm 2003). “Genetic linkage of Francois-Neetens fleck (mouchetée) corneal dystrophy to chromosome 2q35”. Human Genetics. 112 (5–6): 593–9. doi:10.1007/s00439-002-0905-1. PMID 12607114. S2CID 1338901.
• Ikonomov OC, Sbrissa D, Foti M, Carpentier JL, Shisheva A (tháng 11 năm 2003). “PIKfyve controls fluid phase endocytosis but not recycling/degradation of endocytosed receptors or sorting of procathepsin D by regulating multivesicular body morphogenesis”. Molecular Biology of the Cell. 14 (11): 4581–91. doi:10.1091/mbc.E03-04-0222. PMC 266774. PMID 14551253.
• Brill LM, Salomon AR, Ficarro SB, Mukherji M, Stettler-Gill M, Peters EC (tháng 5 năm 2004). “Robust phosphoproteomic profiling of tyrosine phosphorylation sites from human T cells using immobilized metal affinity chromatography and tandem mass spectrometry”. Analytical Chemistry. 76 (10): 2763–72. doi:10.1021/ac035352d. PMID 15144186.
• Sbrissa D, Ikonomov OC, Shisheva A (tháng 2 năm 2002). “Phosphatidylinositol 3-phosphate-interacting domains in PIKfyve. Binding specificity and role in PIKfyve. Endomenbrane localization”. The Journal of Biological Chemistry. 277 (8): 6073–9. doi:10.1074/jbc.M110194200. PMID 11706043.
• Sbrissa D, Ikonomov OC, Strakova J, Dondapati R, Mlak K, Deeb R, và đồng nghiệp (tháng 12 năm 2004). “A mammalian ortholog of Saccharomyces cerevisiae Vac14 that associates with and up-regulates PIKfyve phosphoinositide 5-kinase activity”. Molecular and Cellular Biology. 24 (23): 10437–47. doi:10.1128/MCB.24.23.10437-10447.2004. PMC 529046. PMID 15542851.
• Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ, và đồng nghiệp (tháng 1 năm 2005). “Immunoaffinity profiling of tyrosine phosphorylation in cancer cells”. Nature Biotechnology. 23 (1): 94–101. doi:10.1038/nbt1046. PMID 15592455. S2CID 7200157.
• Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (tháng 11 năm 2006). “Global, in vivo, and site-specific phosphorylation dynamics in signaling networks”. Cell. 127 (3): 635–48. doi:10.1016/j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.