Calcineurin

Cấu trúc tinh thể của dị vòng calcineurin bao gồm các tiểu đơn vị xúc tác (PPP3CA) và quy định (PPP3R1).^[1]

Calcineurin (CaN) là một calci và calmodulin phụ thuộc serine/threonine protein phosphatase (còn được gọi là protein phosphatase 3, và calci phụ thuộc vào serine-threonine phosphatase).^[2] Nó kích hoạt các tế bào T của hệ thống miễn dịch và có thể bị chặn bởi thuốc. Calcineurin kích hoạt yếu tố hạt nhân của tế bào chất tế bào T hoạt hóa (NFATc), một yếu tố phiên mã, bằng cách khử phospho hóa nó. Sau đó, NFATc được kích hoạt được chuyển vào nhân, trong đó nó điều chỉnh tăng sự biểu hiện của interleukin 2 (IL-2), từ đó, kích thích sự tăng trưởng và biệt hóa của phản ứng tế bào T. Calcineurin là mục tiêu của một nhóm thuốc gọi là thuốc ức chế calcineurin, bao gồm ciclosporin, voclosporin, pimecrolimus và tacrolimus.

Kết cấu

Calcineurin là một heterodimer của 61-kD calmodulin ràng buộc xúc tác tiểu đơn vị, calcineurin A và 19-kD ^{Ca2 +} -binding tiểu đơn vị quy định, calcineurin B. Có ba isozyme của tiểu đơn vị xúc tác, mỗi mã hóa bởi một gen riêng biệt (PPP3CA, PPP3CB và PPP3CC) và hai đồng dạng của quy định, cũng được mã hóa bởi các gen riêng biệt (PPP3R1, PPP3R2).

protein phosphatase 3, catalytic subunit, beta isozymePPP3CBCALNB 9315RefSeqOther dataChr. 10q22.2Identifiers5533114107NM_005605EC number protein phosphatase 3, catalytic subunit, alpha isozyme Danh pháp Ký hiệu PPP3CA Ký hiệu khác CALN, CALNA Entrez 5530 HUGO 9314 OMIM 114105 RefSeq NM_000944 UniProt Q08209 Dữ liệu khác Số EC 3.1.3.16 Locus Chr. 4 q24

protein phosphatase 3, catalytic subunit, beta isozyme Danh pháp Ký hiệu PPP3CB Ký hiệu khác CALNB Entrez 5532 HUGO 9315 OMIM 114106 RefSeq NM_021132 UniProt P16298 Dữ liệu khác Số EC 3.1.3.16 Locus Chr. 10 q22.2

protein phosphatase 3, catalytic subunit, gamma isozyme Danh pháp Ký hiệu PPP3CC Entrez 5533 HUGO 9316 OMIM 114107 RefSeq NM_005605 UniProt P48454 Dữ liệu khác Số EC 3.1.3.16 Locus Chr. 8 p21.3

Calcineurin Danh pháp Ký hiệu ?

Calcineurin Danh pháp Ký hiệu ?

Cơ chế hoạt động

Khi một tế bào trình diện kháng nguyên tương tác với một thụ thể tế bào T trên các tế bào T, sẽ có sự gia tăng mức độ tế bào chất của calci, kích hoạt calcineurin bằng cách liên kết với một tiểu đơn vị điều tiết và kích hoạt liên kết với peaceodulin.^[3] Calcineurin gây ra các yếu tố phiên mã (NFAT) rất quan trọng trong phiên mã các gen IL-2. IL-2 kích hoạt tế bào lympho T-helper và gây ra sự sản xuất các cytokine khác. Theo cách này, nó chi phối hoạt động của các tế bào lympho gây độc tế bào. Lượng IL-2 được sản xuất bởi các tế bào T-helper được cho là ảnh hưởng đáng kể đến mức độ đáp ứng miễn dịch.

Liên quan lâm sàng

Bệnh thấp khớp

Thuốc ức chế calcineurin được kê toa cho viêm khớp dạng thấp dành cho người lớn (RA) dưới dạng thuốc đơn lẻ hoặc kết hợp với methotrexate. Công thức vi nhũ tương được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị RA hoạt động nghiêm trọng. Nó cũng được quy định đối với: viêm khớp vảy nến, bệnh vẩy nến, cấp mắt bệnh behçet, viêm khớp vô căn vị thành niên, người lớn và vị thành niên polymyositis và viêm da cơ, người lớn và vị thành niên lupus ban đỏ hệ thống, lupus người lớn viêm thận màng, xơ cứng toàn thân, thiếu máu bất sản, steroid chống hội chứng thận hư, viêm da dị ứng, hen suyễn nặng do corticosteroid, viêm loét đại tràng nặng, pemphigus vulgaris, nhược cơ và bệnh khô mắt, có hoặc không có hội chứng Sjögren (dùng dưới dạng nhũ tương nhãn khoa).^[4]

Tâm thần phân liệt

Calcineurin được liên kết với các thụ thể cho một số hóa chất não bao gồm glutamate, dopamine và GABA.^[5] Một thí nghiệm với những con chuột biến đổi gen không thể sản xuất calcineurin cho thấy các triệu chứng tương tự như ở người bị tâm thần phân liệt: suy giảm trí nhớ làm việc, thiếu chú ý, hành vi xã hội bất thường và một số bất thường khác đặc trưng của tâm thần phân liệt.^[6]

Bệnh tiểu đường

Calcineurin cùng với NFAT, có thể cải thiện chức năng của các tế bào beta tuyến tụy của bệnh nhân tiểu đường.^[7][8] Do đó tacrolimus góp phần vào sự phát triển thường xuyên của bệnh tiểu đường mới sau ghép thận.^[9]

Tín hiệu calcineurin/NFAT là cần thiết cho sự trưởng thành và chức năng của phổi chu sinh.^[10]

Cấy ghép nội tạng

Các chất ức chế calcineurin như tacrolimus được sử dụng để ức chế hệ thống miễn dịch ở người nhận allotransplant nội tạng để ngăn chặn sự từ chối của mô cấy ghép.^[11]

Tương tác

Calcineurin đã được chứng minh là tương tác với DSCR1 ^[12] và AKAP5.^[13]

Tham khảo

1. PDB: 1AUI​; Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (tháng 12 năm 1995). “Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex”. Nature. 378 (6557): 641–4. doi:10.1038/378641a0. PMID 8524402.
2. Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L (tháng 3 năm 2005). “Characterization of a human regulatory subunit of protein phosphatase 3 gene (PPP3RL) expressed specifically in testis”. Mol. Biol. Rep. 32 (1): 41–5. doi:10.1007/s11033-004-4250-4. PMID 15865209.
3. Yamashita M, Katsumata M, Iwashima M, Kimura M, Shimizu C, Kamata T, Shin T, Seki N, Suzuki S, Taniguchi M, Nakayama T (tháng 6 năm 2000). “T cell receptor-induced calcineurin activation regulates T helper type 2 cell development by modifying the interleukin 4 receptor signaling complex”. J. Exp. Med. 191 (11): 1869–79. doi:10.1084/jem.191.11.1869. PMC 2213529. PMID 10839803.
4. “Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus”. UpToDate. ngày 10 tháng 4 năm 2014.
5. Bannai H, Lévi S, Schweizer C, Inoue T, Launey T, Racine V, Sibarita JB, Mikoshiba K, Triller A (2009). “Activity-dependent tuning of inhibitory neurotransmission based on GABAAR diffusion dynamics”. Neuron. 62 (5): 670–82. doi:10.1016/j.neuron.2009.04.023. PMID 19524526.
6. Miyakawa T, Leiter LM, Gerber DJ, Gainetdinov RR, Sotnikova TD, Zeng H, Caron MG, Tonegawa S (tháng 7 năm 2003). “Conditional calcineurin knockout mice exhibit multiple abnormal behaviors related to schizophrenia”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (15): 8987–92. doi:10.1073/pnas.1432926100. PMC 166425. PMID 12851457.
7. Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Winslow MM, Neilson JR, Crabtree GR, Kim SK (tháng 9 năm 2006). “Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic beta-cell growth and function”. Nature. 443 (7109): 345–9. doi:10.1038/nature05097. PMID 16988714.
8. Heit JJ (tháng 10 năm 2007). “Calcineurin/NFAT signaling in the beta-cell: From diabetes to new therapeutics”. BioEssays. 29 (10): 1011–21. doi:10.1002/bies.20644. PMID 17876792.
9. Crutchlow MF, Bloom RD (2007). “Transplant-associated hyperglycemia: a new look at an old problem”. Clin J Am Soc Nephrol. 2 (2): 343–55. doi:10.2215/CJN.03671106. PMID 17699434.
10. Davé V, Childs T, Xu Y, Ikegami M, Besnard V, Maeda Y, Wert SE, Neilson JR, Crabtree GR, Whitsett JA (tháng 10 năm 2006). “Calcineurin/Nfat signaling is required for perinatal lung maturation and function”. J. Clin. Invest. 116 (10): 2597–609. doi:10.1172/JCI27331. PMC 1570374. PMID 16998587.
11. “Tacrolimus”. New Zealand Formulary v81. 1 tháng 3 năm 2019.
12. Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (tháng 7 năm 2000). “DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways”. Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681–90. doi:10.1093/hmg/9.11.1681. PMID 10861295.
13. Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (tháng 10 năm 1998). “AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region”. J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. doi:10.1074/jbc.273.42.27412. PMID 9765270.