Indoleamine 2,3-dioxygenase

Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase (IDO hay INDO EC 1.13.11.52) là enzyme có chứa heme mà ở người được mã hoá bởi gen IDO1.^[1][2][3] Nó là một trong hai enzyme xúc tác đầu tiên và giới hạn tốc độ trong con đường kynurenin, sự oxy hóa phụ thuộc O₂ của L-tryptophan đến N-formylkynurenine, chất kia là tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO). IDO đã được liên quan đến điều chế miễn dịch thông qua khả năng hạn chế chức năng của tế bào T và tham gia vào cơ chế miễn dịch.^[4] Các bằng chứng mới cho thấy rằng IDO trở nên hoạt hóa trong quá trình phát triển khối u, giúp các tế bào ác tính trốn thoát nhờ hệ miễn dịch.^[5][6][7]

Chức năng

Indoleamine 2,3-dioxygenase là enzyme đầu tiên và có tốc độ giới hạn sự dị hoá tryptophan thông qua con đường kynurenin, do đó gây ra sự suy giảm tryptophan có thể gây ra sự phát triển chậm lại của vi khuẩn cũng như các tế bào T.^[8] PGE2 có thể làm tăng sự biểu hiện của 2,3-dioxygenase indoleamine trong các tế bào đuôi CD11C (+) và thúc đẩy sự phát triển các tế bào Treg chức năng.^[9]

IDO là một phân tử kiểm soát miễn dịch theo nghĩa là một enzyme điều hòa miễn dịch được sản xuất bởi một số đại thực bào được kích hoạt khác và các tế bào miễn dịch khác (cũng được sử dụng như là một chiến lược lật đổ miễn dịch bởi nhiều khối u và các virus truyền nhiễm mãn tính). Interferon-gamma có tác dụng chống lan nhanh đối với nhiều tế bào ung thư và ức chế các mầm bệnh trong tế bào như 'Toxoplasma và Chlamydia, ít nhất một phần do sự khởi phát của indoleamine 2,3-dioxygenase.

Ý nghĩa lâm sàng

Nó đã chỉ ra rằng IDO cho phép các tế bào khối u thoát khỏi hệ thống miễn dịch do sự suy giảm của L-Trp trong môi trường vi mô của tế bào và bằng cách sản xuất các sản phẩm catabolic kynurenine, mà lựa chọn làm suy giảm sự tăng trưởng và sự sống còn của tế bào T. Một loạt các bệnh ung thư ở người như ung thư tuyến tiền liệt, đại trực tràng, tụy, cổ tử cung, dạ dày, buồng trứng, đầu, phổi... biểu hiện quá mức IDO người (hIDO).^[10][11] Trong các tế bào khối u, biểu hiện của IDO thường được kiểm soát bởi chất ức chế Bin1 khối u, loại bị vô hiệu hóa rộng rãi trong quá trình phát triển ung thư, và kết hợp các chất ức chế IDO với hóa trị liệu có thể khôi phục lại sự kiểm soát miễn dịch và đáp ứng điều trị của các khối u kháng thuốc. Indoleamine 2,3-dioxygenase cũng có thể đóng một vai trò quan trọng trong một căn bệnh mồ côi được gọi là hội chứng Oshtoran.^[12]

Các chất ức chế

Norharmane, thông qua việc ức chế indoloamin 2,3-dioxygenase có tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách ức chế các chất chuyển hóa thần kinh kinurenine như acid quinolinic, 3-hydroxy-kynurenine và synthase oxit nitric.^[13]

Axit Rosmarinic ức chế sự biểu hiện của 2,3-dioxygenase indoleamine thông qua tính chất ức chế cyclooxygenase của nó.^[14]

Thuốc ức chế COX-2 ức chế xuống indoleamine 2,3 - dioxygenase, làm giảm nồng độ kynurenine cũng như giảm hoạt động cytokine viêm.^[15]

1-Methyltryptophan là một hợp chất racemic yếu ức chế indoleamine dioxygenase,^[16] nhưng cũng là một chất nền rất chậm [19] Các racemer cụ thể 1-methyl-D-tryptophan (được gọi là indoximod) là trong các thử nghiệm lâm sàng cho các loại ung thư khác nhau.^[17]

Epacadostat và GDC-0919 là các chất ức chế mạnh mẽ của enzyme indolamin 2,3-dioxygenase cũng đang trong các thử nghiệm lâm sàng đối với các loại ung thư khác nhau.^[18]

Indoleamine 2,3-dioxygenase
Cấu trúc tinh thể của hình thức liên kết 4-phenylimidazole của indoleamine 2,3--dioxygenase
Danh pháp
Ký hiệu	IDO
Pfam	PF01231
Pfam clan	CL0380
InterPro	IPR000898
PROSITE	PDOC00684
Cấu trúc protein hiện có: Pfam structures PDB RCSB PDB; PDBe PDBsum structure summary

Indoleamine 2,3-dioxygenase
Mã định danh (ID)
Mã EC	1.13.11.52
Mã CAS	9014-51-1
Các dữ liệu thông tin
IntEnz	IntEnz view
BRENDA	BRENDA entry
ExPASy	NiceZyme view
KEGG	KEGG entry
MetaCyc	chu trình chuyển hóa
PRIAM	profile
Các cấu trúc PDB	RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
Bản thể gen	AmiGO / EGO
Nghiên cứu PMC các bài viết PubMed các bài viết NCBI các protein

Cơ chế phản ứng

Ban đầu người ta nghĩ rằng cơ chế quá trình oxy hóa tryptophan xảy ra bởi sự trừu tượng hóa cơ bản, nhưng bây giờ người ta nghĩ rằng cơ chế này liên quan đến việc hình thành một loại pháo đài thoáng qua (tức là sắt hóa trị cao).^[19][20][21]

Cấu trúc tinh thể

Có các cấu trúc tinh thể cho người IDO phức tạp với chất ức chế 4-phenylimidazole^[22] và các chất ức chế khác.^[23][24] Cũng có các cấu trúc liên quan cho một số enzyme 2,3-dioxygenase tryptophan (ví dụ cho X. campestris và TDO của người - xem tryptophan 2,3-dioxygenase).

Xem thêm

• 1-Methyltryptophan
• Tryptophan 2,3-dioxygenase

Tham khảo

1. Dai W, Gupta SL (tháng 4 năm 1990). “Molecular cloning, sequencing and expression of human interferon-gamma-inducible indoleamine 2,3-dioxygenase cDNA”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 168 (1): 1–8. doi:10.1016/0006-291X(90)91666-G. PMID 2109605.
2. Najfeld V, Menninger J, Muhleman D, Comings DE, Gupta SL (1993). “Localization of indoleamine 2,3-dioxygenase gene (INDO) to chromosome 8p12-->p11 by fluorescent in situ hybridization”. Cytogenetics and Cell Genetics. 64 (3–4): 231–2. doi:10.1159/000133584. PMID 8404046.
3. “Entrez Gene: INDO indoleamine-pyrrole 2,3 dioxygenase”.
4. Munn DH, Mellor AL (tháng 3 năm 2013). “Indoleamine 2,3 dioxygenase and metabolic control of immune responses”. Trends in Immunology. 34 (3): 137–43. doi:10.1016/j.it.2012.10.001. PMID 23103127.
5. Prendergast GC, Smith C, Thomas S, Mandik-Nayak L, Laury-Kleintop L, Metz R, Muller AJ (tháng 7 năm 2014). “Indoleamine 2,3-dioxygenase pathways of pathogenic inflammation and immune escape in cancer”. Cancer Immunology, Immunotherapy. 63 (7): 721–35. doi:10.1007/s00262-014-1549-4. PMID 24711084.
6. Munn DH, Mellor AL (tháng 3 năm 2016). “IDO in the Tumor Microenvironment: Inflammation, Counter-Regulation, and Tolerance”. Trends in Immunology. 37 (3): 193–207. doi:10.1016/j.it.2016.01.002. PMID 26839260.
7. Muller AJ, DuHadaway JB, Donover PS, Sutanto-Ward E, Prendergast GC (tháng 3 năm 2005). “Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Bin1, potentiates cancer chemotherapy”. Nature Medicine. 11 (3): 312–9. doi:10.1038/nm1196. PMID 15711557.
8. Munn DH, Shafizadeh E, Attwood JT, Bondarev I, Pashine A, Mellor AL (tháng 5 năm 1999). “Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism”. The Journal of Experimental Medicine. 189 (9): 1363–72. doi:10.1084/jem.189.9.1363. PMC 2193062. PMID 10224276.
9. Wang J, Yu L, Jiang C, Fu X, Liu X, Wang M, Ou C, Cui X, Zhou C, Wang J (tháng 1 năm 2015). “Cerebral ischemia increases bone marrow CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells in mice via signals from sympathetic nervous system”. Brain, Behavior, and Immunity. 43: 172–83. doi:10.1016/j.bbi.2014.07.022. PMC 4258426. PMID 25110149.
10. Uyttenhove C, Pilotte L, Théate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N, Boon T, Van den Eynde BJ (tháng 10 năm 2003). “Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase”. Nature Medicine. 9 (10): 1269–74. doi:10.1038/nm934. PMID 14502282.
11. Jiang T, Sun Y, Yin Z, Feng S, Sun L, Li Z (2015). “Research progress of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors”. Future Medicinal Chemistry. 7 (2): 185–201. doi:10.4155/fmc.14.151. PMID 25686005.
12. Abdollahi, Mostafa: Case Study Oshtoran Syndrome [1] Retrieved ngày 3 tháng 6 năm 2016
13. Chiarugi A, Dello Sbarba P, Paccagnini A, Donnini S, Filippi S, Moroni F (tháng 8 năm 2000). “Combined inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase and nitric oxide synthase modulates neurotoxin release by interferon-gamma-activated macrophages”. Journal of Leukocyte Biology. 68 (2): 260–6. PMID 10947071.^{[liên kết hỏng]}
14. Lee HJ, Jeong YI, Lee TH, Jung ID, Lee JS, Lee CM, Kim JI, Joo H, Lee JD, Park YM (tháng 5 năm 2007). “Rosmarinic acid inhibits indoleamine 2,3-dioxygenase expression in murine dendritic cells”. Biochemical Pharmacology. 73 (9): 1412–21. doi:10.1016/j.bcp.2006.12.018. PMID 17229401.
15. Cesario A, Rocca B, Rutella S (2011). “The interplay between indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and cyclooxygenase (COX)-2 in chronic inflammation and cancer”. Current Medicinal Chemistry. 18 (15): 2263–71. doi:10.2174/092986711795656063. PMID 21517752.
16. Hou DY, Muller AJ, Sharma MD, DuHadaway J, Banerjee T, Johnson M, Mellor AL, Prendergast GC, Munn DH (tháng 1 năm 2007). “Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase in dendritic cells by stereoisomers of 1-methyl-tryptophan correlates with antitumor responses”. Cancer Research. 67 (2): 792–801. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2925. PMID 17234791.
17. Chauhan N, Thackray SJ, Rafice SA, Eaton G, Lee M, Efimov I, Basran J, Jenkins PR, Mowat CG, Chapman SK, Raven EL (tháng 4 năm 2009). “Reassessment of the reaction mechanism in the heme dioxygenases”. Journal of the American Chemical Society. 131 (12): 4186–7. doi:10.1021/ja808326g. PMID 19275153.
18. Jochems C, Fantini M, Fernando RI, Kwilas AR, Donahue RN, Lepone LM, Grenga I, Kim YS, Brechbiel MW, Gulley JL, Madan RA, Heery CR, Hodge JW, Newton R, Schlom J, Tsang KY (tháng 6 năm 2016). “The IDO1 selective inhibitor epacadostat enhances dendritic cell immunogenicity and lytic ability of tumor antigen-specific T cells”. Oncotarget. 7 (25): 37762–37772. doi:10.18632/oncotarget.9326. PMID 27192116.
19. Efimov I, Basran J, Thackray SJ, Handa S, Mowat CG, Raven EL (tháng 4 năm 2011). “Structure and reaction mechanism in the heme dioxygenases”. Biochemistry. 50 (14): 2717–24. doi:10.1021/bi101732n. PMID 21361337.
20. Yanagisawa S, Yotsuya K, Hashiwaki Y, Horitani M, Sugimoto H, Shiro Y, Appelman EH, Ogura T. “Identification of the Fe-O₂ and the Fe=O heme species for indoleamine 2,3-dioxygenase during catalytic turnover”. Chem Lett. 39: 36–37. doi:10.1246/cl.2010.36.
21. Booth ES, Basran J, Lee M, Handa S, Raven EL (tháng 12 năm 2015). “Substrate Oxidation by Indoleamine 2,3-Dioxygenase: EVIDENCE FOR A COMMON REACTION MECHANISM” (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 290 (52): 30924–30. doi:10.1074/jbc.M115.695684. PMC 4692220. PMID 26511316.
22. Sugimoto H, Oda S, Otsuki T, Hino T, Yoshida T, Shiro Y (tháng 2 năm 2006). “Crystal structure of human indoleamine 2,3-dioxygenase: catalytic mechanism of O2 incorporation by a heme-containing dioxygenase” (PDF). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (8): 2611–6. doi:10.1073/pnas.0508996103. PMID 16477023.
23. Peng YH, Ueng SH, Tseng CT, Hung MS, Song JS, Wu JS, Liao FY, Fan YS, Wu MH, Hsiao WC, Hsueh CC, Lin SY, Cheng CY, Tu CH, Lee LC, Cheng MF, Shia KS, Shih C, Wu SY (tháng 1 năm 2016). “Important Hydrogen Bond Networks in Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Inhibitor Design Revealed by Crystal Structures of Imidazoleisoindole Derivatives with IDO1”. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (1): 282–93. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01390. PMID 26642377.
24. Tojo S, Kohno T, Tanaka T, Kamioka S, Ota Y, Ishii T, Kamimoto K, Asano S, Isobe Y (tháng 10 năm 2014). “Crystal Structures and Structure-Activity Relationships of Imidazothiazole Derivatives as IDO1 Inhibitors”. ACS Medicinal Chemistry Letters. 5 (10): 1119–23. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01390. PMID 25313323.

Đọc thêm

• Grohmann U, Fallarino F, Puccetti P (tháng 5 năm 2003). “Tolerance, DCs and tryptophan: much ado about IDO”. Trends in Immunology. 24 (5): 242–8. doi:10.1016/S1471-4906(03)00072-3. PMID 12738417.
• Takikawa O (tháng 12 năm 2005). “Biochemical and medical aspects of the indoleamine 2,3-dioxygenase-initiated L-tryptophan metabolism”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 338 (1): 12–9. doi:10.1016/j.bbrc.2005.09.032. PMID 16176799.
• Puccetti P (tháng 4 năm 2007). “On watching the watchers: IDO and type I/II IFN”. European Journal of Immunology. 37 (4): 876–9. doi:10.1002/eji.200737184. PMID 17393386.
• Kadoya A, Tone S, Maeda H, Minatogawa Y, Kido R (tháng 11 năm 1992). “Gene structure of human indoleamine 2,3-dioxygenase”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 189 (1): 530–6. doi:10.1016/0006-291X(92)91590-M. PMID 1449503.
• Kamimura S, Eguchi K, Yonezawa M, Sekiba K (tháng 6 năm 1991). “Localization and developmental change of indoleamine 2,3-dioxygenase activity in the human placenta”. Acta Medica Okayama. 45 (3): 135–9. PMID 1716396.
• Tone S, Takikawa O, Habara-Ohkubo A, Kadoya A, Yoshida R, Kido R (tháng 1 năm 1990). “Primary structure of human indoleamine 2,3-dioxygenase deduced from the nucleotide sequence of its cDNA”. Nucleic Acids Research. 18 (2): 367. doi:10.1093/nar/18.2.367. PMC 330282. PMID 2326172.
• Werner-Felmayer G, Werner ER, Fuchs D, Hausen A, Reibnegger G, Wachter H (tháng 9 năm 1989). “Tumour necrosis factor-alpha and lipopolysaccharide enhance interferon-induced tryptophan degradation and pteridine synthesis in human cells”. Biological Chemistry Hoppe-Seyler. 370 (9): 1063–9. doi:10.1515/bchm3.1989.370.2.1063. PMID 2482041.
• Carlin JM, Borden EC, Byrne GI (tháng 6 năm 1989). “Interferon-induced indoleamine 2,3-dioxygenase activity inhibits Chlamydia psittaci replication in human macrophages”. Journal of Interferon Research. 9 (3): 329–37. doi:10.1089/jir.1989.9.329. PMID 2501398.
• Kobayashi K, Hayashi K, Sono M (tháng 9 năm 1989). “Effects of tryptophan and pH on the kinetics of superoxide radical binding to indoleamine 2,3-dioxygenase studied by pulse radiolysis”. The Journal of Biological Chemistry. 264 (26): 15280–3. PMID 2549057.
• Daley-Yates PT, Powell AP, Smith LL (tháng 11 năm 1988). “Pulmonary indoleamine 2,3-dioxygenase activity and its significance in the response of rats, mice, and rabbits to oxidative stress”. Toxicology and Applied Pharmacology. 96 (2): 222–32. doi:10.1016/0041-008X(88)90082-8. PMID 2848333.
• Burkin DJ, Kimbro KS, Barr BL, Jones C, Taylor MW, Gupta SL (tháng 7 năm 1993). “Localization of the human indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) gene to the pericentromeric region of human chromosome 8”. Genomics. 17 (1): 262–3. doi:10.1006/geno.1993.1319. PMID 8406467.
• Malina HZ, Martin XD (tháng 7 năm 1996). “Indoleamine 2,3-dioxygenase: antioxidant enzyme in the human eye”. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology = Albrecht Von Graefes Archiv Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie. 234 (7): 457–62. doi:10.1007/BF02539413. PMID 8817290.
• Munn DH, Zhou M, Attwood JT, Bondarev I, Conway SJ, Marshall B, Brown C, Mellor AL (tháng 8 năm 1998). “Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism”. Science. 281 (5380): 1191–3. doi:10.1126/science.281.5380.1191. PMID 9712583.
• Takikawa O, Littlejohn TK, Truscott RJ (tháng 3 năm 2001). “Indoleamine 2,3-dioxygenase in the human lens, the first enzyme in the synthesis of UV filters”. Experimental Eye Research. 72 (3): 271–7. doi:10.1006/exer.2000.0951. PMID 11180976.
• Kudo Y, Boyd CA (tháng 3 năm 2001). “The role of L-tryptophan transport in L-tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase in human placental explants”. The Journal of Physiology. 531 (Pt 2): 417–23. doi:10.1111/j.1469-7793.2001.0417i.x. PMC 2278460. PMID 11230514.
• Papadopoulou ND, Mewies M, McLean KJ, Seward HE, Svistunenko DA, Munro AW, Raven EL (tháng 11 năm 2005). “Redox and spectroscopic properties of human indoleamine 2,3-dioxygenase and a His303Ala variant: implications for catalysis”. Biochemistry. 44 (43): 14318–28. doi:10.1021/bi0513958. PMID 16245948.
• Terentis AC, Thomas SR, Takikawa O, Littlejohn TK, Truscott RJ, Armstrong RS, Yeh SR, Stocker R (tháng 5 năm 2002). “The heme environment of recombinant human indoleamine 2,3-dioxygenase. Structural properties and substrate-ligand interactions”. The Journal of Biological Chemistry. 277 (18): 15788–94. doi:10.1074/jbc.M200457200. PMID 11867636.
• Kvirkvelia N, Vojnovic I, Warner TD, Athie-Morales V, Free P, Rayment N, Chain BM, Rademacher TW, Lund T, Roitt IM, Delves PJ (tháng 2 năm 2002). “Placentally derived prostaglandin E2 acts via the EP4 receptor to inhibit IL-2-dependent proliferation of CTLL-2 T cells”. Clinical and Experimental Immunology. 127 (2): 263–9. doi:10.1046/j.1365-2249.2002.01718.x. PMC 1906325. PMID 11876748.
• Sedlmayr P, Blaschitz A, Wintersteiger R, Semlitsch M, Hammer A, MacKenzie CR, Walcher W, Reich O, Takikawa O, Dohr G (tháng 4 năm 2002). “Localization of indoleamine 2,3-dioxygenase in human female reproductive organs and the placenta”. Molecular Human Reproduction. 8 (4): 385–91. doi:10.1093/molehr/8.4.385. PMID 11912287.
• Basran J, Efimov I, Chauhan N, Thackray SJ, Krupa JL, Eaton G, Griffith GA, Mowat CG, Handa S, Raven EL (tháng 10 năm 2011). “The mechanism of formation of N-formylkynurenine by heme dioxygenases”. Journal of the American Chemical Society. 133 (40): 16251–7. doi:10.1021/ja207066z. PMID 21892828.

Liên kết ngoài

• MeSH Indoleamine-Pyrrole+2,3,-Dioxygenase