Streptozotocin

Streptozotocin

Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Zanosar
MedlinePlus	a684053
Danh mục cho thai kỳ	US: D (Bằng chứng về rủi ro)
Dược đồ sử dụng	Intravenous
Mã ATC	L01AD04 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	Nói chung: ℞ (Thuốc kê đơn)
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	17–25% (100% if IV)
Chuyển hóa dược phẩm	Gan, thận
Chu kỳ bán rã sinh học	35–40 minutes
Các định danh
Tên IUPAC 2-Deoxy-2-({[methyl(nitroso)amino]carbonyl}amino)-β-D-glucopyranose
Số đăng ký CAS	18883-66-4
PubChem CID	29327
DrugBank	DB00428^Y
ChemSpider	27273^Y
Định danh thành phần duy nhất	5W494URQ81
KEGG	C07313^N
ChEBI	CHEBI:9288^Y
ChEMBL	CHEMBL450214^N
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C8H15N3O7
Khối lượng phân tử	265.221 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES CN(C(=O)N[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@@H]1O)CO)O)O)N=O
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C8H15N3O7/c1-11(10-17)8(16)9-4-6(14)5(13)3(2-12)18-7(4)15/h3-7,12-15H,2H2,1H3,(H,9,16)/t3-,4-,5-,6-,7+/m1/s1^Y Key:ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N^Y
(kiểm chứng)

Streptozotocin hoặc streptozocin (INN, USP) (STZ) là một chất chống ung thư kiềm hóa tự nhiên đặc biệt độc hại đối với các tế bào beta sản xuất insulin của tuyến tụy ở động vật có vú. Nó được sử dụng trong y học để điều trị một số bệnh ung thư của các tiểu đảo Langerhans và được sử dụng trong nghiên cứu y học để tạo ra một mô hình động vật cho tăng đường huyết với liều lượng lớn, cũng như bệnh tiểu đường loại 2 hoặc tiểu đường loại 1 với nhiều liều thấp.

Sử dụng

Streptozotocin được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn để điều trị ung thư di căn của các tế bào đảo tụy. Vì nó có nguy cơ độc tính đáng kể và hiếm khi chữa khỏi ung thư, nên việc sử dụng nó thường chỉ giới hạn ở những bệnh nhân bị ung thư không thể loại bỏ bằng phẫu thuật. Ở những bệnh nhân này, streptozotocin có thể làm giảm kích thước khối u và giảm các triệu chứng (đặc biệt là hạ đường huyết do bài tiết insulin quá mức bởi insulinomas).^[1] Một liều thông thường là 500   mg / m ² / ngày bằng cách tiêm tĩnh mạch, trong 5 ngày, lặp lại sau mỗi 4 tuần6.

Do độc tính cao đối với các tế bào beta, trong nghiên cứu khoa học, streptozotocin cũng đã được sử dụng từ lâu để gây viêm bàng quang và tiểu đường trên động vật thí nghiệm.^[2]

Cơ chế

Streptozotocin là một hợp chất glucosamine - nitrosourea. Giống như các tác nhân kiềm hóa khác trong lớp nitrosourea, nó gây độc cho tế bào bằng cách gây tổn hại cho DNA, mặc dù các cơ chế khác cũng có thể đóng góp. Thiệt hại DNA gây ra kích hoạt PARP có khả năng quan trọng đối với bệnh tiểu đường hơn là tổn thương DNA.^[3] Streptozotocin tương tự như glucose được vận chuyển vào tế bào nhờ protein vận chuyển glucose GLUT2, nhưng không được các chất vận chuyển glucose khác nhận ra. Điều này giải thích độc tính tương đối của nó đối với các tế bào beta, vì các tế bào này có hàm lượng GLUT2 tương đối cao.^[4][5]

Lịch sử

Streptozotocin ban đầu được xác định vào cuối những năm 1950 là một loại kháng sinh.^[6] Thuốc được phát hiện trong một chủng vi khuẩn Streptomyces achromogenes trong đất bởi các nhà khoa học tại công ty dược phẩm Upjohn (hiện là một phần của Pfizer) ở Kalamazoo, Michigan. Mẫu đất trong đó vi khuẩn bật lên đã được lấy từ Blue Rapids, Kansas, do đó có thể được coi là nơi sinh của streptozotocin. Upjohn đã nộp đơn xin bảo hộ bằng sáng chế cho thuốc vào tháng 8 năm 1958 và Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 3.027.300 được cấp vào tháng 3 năm 1962. Những tiến bộ gần đây trong việc tìm hiểu sinh tổng hợp của sản phẩm tự nhiên này đã được thực hiện bởi Balskus et al. ^[7] Nói tóm lại, các tác giả đã tìm thấy cụm gen chịu trách nhiệm sản xuất Streptozotocin trong Streptomyces achromogenes và xác định chức năng mới của enzyme sắt không phải heme, SznF, tạo thành liên kết NN trong dược điển N-nitrosourea bằng cách sắp xếp lại oxy hóa.

Vào giữa những năm 1960, streptozotocin đã được tìm thấy là độc hại có chọn lọc đối với các tế bào beta của đảo tụy, các tế bào thường điều chỉnh lượng đường trong máu bằng cách sản xuất insulin hormone. Điều này cho thấy việc sử dụng thuốc như một mô hình động vật của bệnh tiểu đường,^[8][9] và như một phương pháp điều trị y tế cho bệnh ung thư của các tế bào beta.^[10] Trong những năm 1960 và 1970, Viện Ung thư Quốc gia đã điều tra việc sử dụng streptozotocin trong hóa trị ung thư. Upjohn đã đệ trình phê chuẩn của FDA cho streptozotocin như là một phương pháp điều trị ung thư tế bào đảo tụy vào tháng 11 năm 1976, và phê duyệt đã được cấp vào tháng 7 năm 1982. Thuốc này sau đó đã được bán trên thị trường với tên Zanosar.

Streptozotocin hiện đã được cấp bằng sáng chế và nhiều công thức chung có sẵn.

Xem thêm

• Alloxan

Tham khảo

1. Brentjens R, Saltz L (2001). “Islet cell tumors of the pancreas: the medical oncologist's perspective”. Surg Clin North Am. 81 (3): 527–42. doi:10.1016/S0039-6109(05)70141-9. PMID 11459269.
2. Rossini, A. A.; Like, A. A. A; Chick, W. L.; Appel, M. C.; Cahill Jr, G. F. (1977). “Studies of streptozotocin-induced insulitis and diabetes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 74 (6): 2485–2489. doi:10.1073/pnas.74.6.2485. PMC 432197. PMID 142253.
3. Szkudelski T (2001). “The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas”. Physiol Res. 50 (6): 537–46. PMID 11829314.
4. Wang Z, Gleichmann H (1998). “GLUT2 in pancreatic islets: crucial target molecule in diabetes induced with multiple low doses of streptozotocin in mice”. Diabetes. 47 (1): 50–6. doi:10.2337/diabetes.47.1.50. PMID 9421374.
5. Schnedl WJ, Ferber S, Johnson JH, Newgard CB (1994). “STZ transport and cytotoxicity. Specific enhancement in GLUT2-expressing cells”. Diabetes. 43 (11): 1326–33. doi:10.2337/diabetes.43.11.1326. PMID 7926307.
6. Vavra JJ, Deboer C, Dietz A, Hanka LJ, Sokolski WT (1959). “Streptozotocin, a new antibacterial antibiotic”. Antibiot Annu. 7: 230–5. PMID 13841501.
7. Ng, Tai L.; Rohac, Roman; Mitchell, Andrew J.; Boal, Amie K.; Balskus, Emily (2019). “An N-nitrosating metalloenzyme contructs the pharmacaphore of streptozotocin”. Nature. 566 (7742): 94–99. doi:10.1038/s41586-019-0894-z. PMC 6369591. PMID 30728519.
8. Mansford KR, Opie L (1968). “Comparison of metabolic abnormalities in diabetes mellitus induced by streptozotocin or by alloxan”. Lancet. 1 (7544): 670–1. doi:10.1016/S0140-6736(68)92103-X. PMID 4170654.
9. Rerup CC (1970). “Drugs producing diabetes through damage of the insulin secreting cells”. Pharmacol Rev. 22 (4): 485–518. PMID 4921840. Bản gốc lưu trữ ngày 12 tháng 7 năm 2012.
10. Murray-Lyon IM, Eddleston AL, Williams R, Brown M, Hogbin BM, Bennett A, Edwards JC, Taylor KW (1968). “Treatment of multiple-hormone-producing malignant islet-cell tumour with streptozotocin”. Lancet. 2 (7574): 895–8. doi:10.1016/S0140-6736(68)91058-1. PMID 4176152.

Liên kết ngoài

• Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 3.027.300
• Chi tiết thuốc FDA