Vorinostat

Vorinostat

Dữ liệu lâm sàng
Phát âm	/vɒˈrɪnoʊstæt/ vorr-IN-oh-stat
Tên thương mại	Zolinza
AHFS/Drugs.com	Chuyên khảo
MedlinePlus	a607050
Giấy phép	US FDA: Vorinostat
Danh mục cho thai kỳ	US: D (Bằng chứng về rủi ro)
Dược đồ sử dụng	Oral (capsules)
Mã ATC	L01XX38 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	US: ℞-only Nói chung: ℞ (Thuốc kê đơn)
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	1.8–11%[1]
Liên kết protein huyết tương	~71%
Chuyển hóa dược phẩm	Gan glucuronidation và β-oxidation CYP system not involved
Chất chuyển hóa	vorinostat O-glucuronide, 4-anilino-4-oxobutanoic acid (both inactive)[2]
Chu kỳ bán rã sinh học	~2 hours (vorinostat and O-glucuronide), 11 hours (4-anilino-4-oxobutanoic acid)
Bài tiết	Thận (negligible)
Các định danh
Tên IUPAC N-Hydroxy-N'-phenyloctanediamide
Số đăng ký CAS	149647-78-9
PubChem CID	5311
IUPHAR/BPS	6852
DrugBank	DB02546^Y
ChemSpider	5120^Y
Định danh thành phần duy nhất	58IFB293JI
KEGG	D06320^Y
ChEBI	CHEBI:45716^N
ChEMBL	CHEMBL98^Y
ECHA InfoCard	100.207.822
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C14H20N2O3
Khối lượng phân tử	264.32 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES O=C(Nc1ccccc1)CCCCCCC(=O)NO
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C14H20N2O3/c17-13(15-12-8-4-3-5-9-12)10-6-1-2-7-11-14(18)16-19/h3-5,8-9,19H,1-2,6-7,10-11H2,(H,15,17)(H,16,18)^Y Key:WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N^Y
(kiểm chứng)

Vorinuler (rINN) ^[3] còn được gọi là axit suberanilohydroxamic (suberoyl + anilide + axit hydroxamic được viết tắt là SAHA) là thành viên của một nhóm hợp chất lớn hơn có tác dụng ức chế histone deacetylase (HDAC). Các chất ức chế histone deacetylase (HDI) có phổ rộng các hoạt động biểu sinh.

Vorinostat được bán trên thị trường dưới cái tên Zolinza (/zoʊˈlɪnzə/ zoh-LIN -zə) bởi Merck để điều trị các biểu hiện da ở bệnh nhân u lympho tế bào da T (CTCL) khi bệnh kéo dài, nặng hơn, hoặc quay trở lại trong hoặc sau hai liệu pháp toàn thân.^[4] Hợp chất được phát triển bởi nhà hóa học Ronald Breslow và nhà nghiên cứu tưởng niệm Sloan-Kettering, Paul Marks.^[5][6]

Sử dụng trong y tế

Vorinostat là chất ức chế histone deacetylase ^[7] được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn để điều trị CTCL vào ngày 6 tháng 10 năm 2006.^[8] Nó cũng không chứng minh được hiệu quả trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy trong một nghiên cứu pha II.^[9]

Cơ chế hoạt động

Vorinuler đã được chứng minh là liên kết với vị trí hoạt động của histone deacetylase và hoạt động như một chất thải cho các ion kẽm cũng được tìm thấy trong vị trí hoạt động của histone deacetylase.^[10] Sự ức chế của histin deacetylase dẫn đến sự tích tụ của histone acetyl hóa và protein acetyl hóa, bao gồm các yếu tố phiên mã quan trọng cho sự biểu hiện của gen cần thiết để tạo ra sự khác biệt của tế bào.^[10] Nó hoạt động trên lớp I, II và IV của histone deacetylase.

Các thử nghiệm lâm sàng

Vorinostat cũng đã được sử dụng để điều trị hội chứng Sézary, một loại ung thư hạch khác có liên quan mật thiết đến CTCL.^[11]

Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng vorinuler cũng có một số hoạt động chống lại đa hình glioblastoma tái phát, dẫn đến thời gian sống trung bình là 5,7 tháng (so với 4 đùa4,4 tháng trong các nghiên cứu trước đó).^[12] Các thử nghiệm khối u não tiếp theo được lên kế hoạch trong đó vorinuler sẽ được kết hợp với các loại thuốc khác.

Bao gồm cả vorinuler trong điều trị ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiên tiến cho thấy tỷ lệ đáp ứng được cải thiện và tăng tỷ lệ sống tự do tiến triển trung bình và sống sót chung.^[13]

Nó đã cho kết quả đáng khích lệ trong một thử nghiệm giai đoạn II đối với các hội chứng myelodysplastic kết hợp với idarubicin và cytarabine.^[14]

Điều tra tiền lâm sàng

Vorinostat đang được điều tra như là một tác nhân đảo ngược độ trễ tiềm tàng HIV (LRA) như là một phần của chiến lược điều trị điều tra được gọi là "sốc và giết".^[15] Vorinuler đã được chứng minh là kích hoạt lại HIV trong các tế bào T bị nhiễm HIV gần đây, cả in vitro và in vivo. ^[16][17]

Vorinostat cũng đã thể hiện một số hoạt động chống lại những thay đổi về sinh lý alpha ₁ -antitrypsin thiếu ^[18] và xơ nang.^[19] Bằng chứng gần đây cũng cho thấy vorinuler có thể là một công cụ trị liệu cho Niemann-Pick type C1 (NPC1), một bệnh lưu trữ lipid lysosomal hiếm gặp.^[20]

Các thí nghiệm tiền lâm sàng của Đại học Alabama tại Birmingham cho thấy các loại thuốc trị ung thư vorinuler, belinuler và panobinuler có thể được tái sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng do papillomavirus ở người hoặc HPV gây ra.^[21]

Xem thêm

• Trichostatin A

Tham khảo

1. “Withdrawal Assessment Report for Vorinostat MSD 100 mg Hard Capsules (vorinostat)” (PDF). European Medicines Agency. ngày 23 tháng 10 năm 2008. tr. 9. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 15 tháng 9 năm 2016. Truy cập ngày 1 tháng 9 năm 2016.
2. “Zolinza (vorinostat) Capsules. Full Prescribing Information” (PDF). Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Truy cập ngày 1 tháng 9 năm 2016.
3. “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 56” (PDF). WHO Drug Information. 20 (3): 232. 2006. Truy cập ngày 1 tháng 9 năm 2016.
4. “ZOLINZA, Merck's Investigational Medicine for Advanced Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL), To Receive Priority Review from U.S. Food and Drug Administration” (Thông cáo báo chí). Merck & Co. ngày 7 tháng 6 năm 2006. Bản gốc lưu trữ ngày 14 tháng 9 năm 2006. Truy cập ngày 6 tháng 10 năm 2006.
5. Lee, J.-H.; Mahendran, A.; Yao, Y.; Ngo, L.; Venta-Perez, G.; Choy, M. L.; Kim, N.; Ham, W.-S.; Breslow, R. (2013). “Development of a histone deacetylase 6 inhibitor and its biological effects”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 110 (39): 15704–9. Bibcode:2013PNAS..11015704L. doi:10.1073/pnas.1313893110. PMC 3785767. PMID 24023063.
6. Marks, Paul A; Breslow, Ronald (2007). “Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug”. Nature Biotechnology. 25 (1): 84–90. doi:10.1038/nbt1272. PMID 17211407.
7. HDAC Inhibitors Base (vorinostat)
8. “Zolinza (vorinostat) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. Truy cập ngày 16 tháng 2 năm 2014.
9. Schaefer, E. W.; Loaiza-Bonilla, A.; Juckett, M.; DiPersio, J. F.; Roy, V.; Slack, J.; Wu, W.; Laumann, K.; Espinoza-Delgado, I. (2009). “A phase 2 study of vorinostat in acute myeloid leukemia”. Haematologica. 94 (10): 1375–82. doi:10.3324/haematol.2009.009217. PMC 2754953. PMID 19794082.
10. ^ Richon, V M (2006). “Cancer biology: mechanism of antitumour action of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid), a novel histone deacetylase inhibitor”. British Journal of Cancer. 95 (Suppl 1): S2–S6. doi:10.1038/sj.bjc.6603463. PMC 2360770.
11. Cuneo A, Castoldi. “Mycosis fungoides/Sezary's syndrome”. Truy cập ngày 15 tháng 2 năm 2008.
12. “Vorinostat shows anti-cancer activity in recurrent gliomas” (Thông cáo báo chí). Mayo Clinic. ngày 3 tháng 6 năm 2007. Truy cập ngày 3 tháng 6 năm 2007.
13. Ramalingam, S. S.; Maitland, M. L.; Frankel, P.; Argiris, A. E.; Koczywas, M.; Gitlitz, B.; Thomas, S.; Espinoza-Delgado, I.; Vokes, E. E. (2010). “Carboplatin and Paclitaxel in Combination With Either Vorinostat or Placebo for First-Line Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer”. Journal of Clinical Oncology. 28 (1): 56–62. doi:10.1200/JCO.2009.24.9094. PMC 2799233. PMID 19933908.
14. “Zolinza, Idarubicin, Cytarabine Combination Yields High Response Rates In MDS Patients (ASH 2011)”. Bản gốc lưu trữ ngày 30 tháng 10 năm 2014. Truy cập ngày 17 tháng 8 năm 2019.
15. Clinical trial number NCT01319383 for "The Effect of Vorinostat on HIV RNA Expression in the Resting CD4+ T Cells of HIV+ Pts on Stable ART" at ClinicalTrials.gov
16. Archin, Nancie M.; Espeseth, Amy; Parker, Daniel; Cheema, Manzoor; Hazuda, Daria; Margolis, David M. (2009). “Expression of Latent HIV Induced by the Potent HDAC Inhibitor Suberoylanilide Hydroxamic Acid”. AIDS Research and Human Retroviruses. 25 (2): 207–12. doi:10.1089/aid.2008.0191. PMC 2853863. PMID 19239360.
17. Contreras, X.; Schweneker, M.; Chen, C.-S.; McCune, J. M.; Deeks, S. G.; Martin, J.; Peterlin, B. M. (2009). “Suberoylanilide Hydroxamic Acid Reactivates HIV from Latently Infected Cells”. Journal of Biological Chemistry. 284 (11): 6782–9. doi:10.1074/jbc.M807898200. PMC 2652322. PMID 19136668.
18. Bouchecareilh, M.; Hutt, D. M.; Szajner, P.; Flotte, T. R.; Balch, W. E. (2012). “Histone Deacetylase Inhibitor (HDACi) Suberoylanilide Hydroxamic Acid (SAHA)-mediated Correction of 1-Antitrypsin Deficiency”. Journal of Biological Chemistry. 287 (45): 38265–78. doi:10.1074/jbc.M112.404707. PMC 3488095. PMID 22995909.
19. Hutt, Darren M; Herman, David; Rodrigues, Ana P C; Noel, Sabrina; Pilewski, Joseph M; Matteson, Jeanne; Hoch, Ben; Kellner, Wendy; Kelly, Jeffery W (2010). “Reduced histone deacetylase 7 activity restores function to misfolded CFTR in cystic fibrosis”. Nature Chemical Biology. 6 (1): 25–33. doi:10.1038/nchembio.275. PMC 2901172. PMID 19966789.
20. Alam, M. S.; Getz, M.; Haldar, K. (2016). “Chronic administration of an HDAC inhibitor treats both neurological and systemic Niemann-Pick type C disease in a mouse model”. Science Translational Medicine. 8 (326): 326ra23. doi:10.1126/scitranslmed.aad9407. PMID 26888431.
21. “Cancer drug may help treat human papillomavirus infections”. Truy cập ngày 30 tháng 11 năm 2018.

Liên kết ngoài

• Vorinuler liên kết với protein trong PDB