ACADVL
Mitohondrijska specifična acil-CoA dehidrogenaza vrlo dugog lanca (VLCAD) je enzim koji kod ljudi kodira genom ACADV.
Mutacije u ACADVL povezane su sa nedostatkom acil-koenzima A dehidrogenaze vrlo dugog lanca. Protein koji kodira ovaj gen usmjeren je na unutrašnju mitohondrijsku membranu, gdje katalizira prvi korak beta-oksidacijskog puta mitohondrijske masne kiseline. Ova acil-koenzim A dehidrogenaza specifična je za dugolančane i vrlo dugolančane masne kiseline. Nedostatak ovog genskog proizvoda smanjuje beta-oksidaciju masnih kiselina miokarda i povezan je sa kardiomiopatijom. Alternativna prerada rezultira u više varijanti transkripta koji kodiraju različite izoforme.[5]
Struktura
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 655 aminokiselina, a molekulska težina 70.390 Da.[6]
Aminokiselinska sekvenca
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MQAARMAASL | GRQLLRLGGG | SSRLTALLGQ | PRPGPARRPY | AGGAAQLALD | ||||
| KSDSHPSDAL | TRKKPAKAES | KSFAVGMFKG | QLTTDQVFPY | PSVLNEEQTQ | ||||
| FLKELVEPVS | RFFEEVNDPA | KNDALEMVEE | TTWQGLKELG | AFGLQVPSEL | ||||
| GGVGLCNTQY | ARLVEIVGMH | DLGVGITLGA | HQSIGFKGIL | LFGTKAQKEK | ||||
| YLPKLASGET | VAAFCLTEPS | SGSDAASIRT | SAVPSPCGKY | YTLNGSKLWI | ||||
| SNGGLADIFT | VFAKTPVTDP | ATGAVKEKIT | AFVVERGFGG | ITHGPPEKKM | ||||
| GIKASNTAEV | FFDGVRVPSE | NVLGEVGSGF | KVAMHILNNG | RFGMAAALAG | ||||
| TMRGIIAKAV | DHATNRTQFG | EKIHNFGLIQ | EKLARMVMLQ | YVTESMAYMV | ||||
| SANMDQGATD | FQIEAAISKI | FGSEAAWKVT | DECIQIMGGM | GFMKEPGVER | ||||
| VLRDLRIFRI | FEGTNDILRL | FVALQGCMDK | GKELSGLGSA | LKNPFGNAGL | ||||
| LLGEAGKQLR | RRAGLGSGLS | LSGLVHPELS | RSGELAVRAL | EQFATVVEAK | ||||
| LIKHKKGIVN | EQFLLQRLAD | GAIDLYAMVV | VLSRASRSLS | EGHPTAQHEK | ||||
| MLCDTWCIEA | AARIREGMAA | LQSDPWQQEL | YRNFKSISKA | LVERGGVVTS | ||||
| NPLGF |
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
Gen ACADVL sadrži 20 egzona,[7] i dug je oko 5,4 kb.[8] VLCAD ima zanimljivu gensku strukturu kod ljudi, koja se nalazi u strukturi glave do glave sa genom DLG4 na hromosomu 17, i da se transkribirani regioni ovih gena preklapaju. Pokazano je da tretman sa DEHP rezultira regulacijom minimalnim promotorom.[9] While DLG4 and VLCAD share common regulatory elements, they each have separate and distinct tissue-specific elements that confer their function. In mice, these two genes are in a head-to-head orientation, but they do not overlap.[8]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]VLCAD enzim katalizira većinu beta-oksidacije masnih kiselina, stvarajući C2-C3 trans-dvostruku vezu u masnoj kiselini. Specifičan je za masne kiseline vrlo dugog lanca, obično C16-acylCoA i duže.[10] Miševi koji imaju nedostatak VLCAD, imaju malo ili nimalo hiperacetilacije proteina u jetri; to implicira da je protein VLCAD također neophodan za acetilaciju proteina u ovom biološkom sistemu.[11]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]ACADVL je povezan sa nedostatakom acil-koenzima dugolančane A dehidrogenaze (VLCADD), koji ima mnogo simptoma, i obično se ispoljava kao jedan od tri fenotipa. Prvi je težak, sa ranim djetinjstvenom i visokom stopom smrtnosti; najčešći simptom ovog oblika je kardiomiopatija. Drugi je sa kasnim početkom dječjeg oblika, s blažim simptomima koji se najčešće javljaju kao hipoketonska hipoglikemija. Konačni oblik se pojavljuje u odrasloj dobi i uljučuje izolirano zahvatanje skeletnih mišića, rabdomiolizu i mioglobinuriju, što je izazvano vježbanjem ili postom.[12] Bolest se obično dijagnosticira tako što se prvo izvrši tandemska masena spektrometrija na uzorku krvi pacijenta tokom perioda stresa, a zatim se izvrši molekulskoo genetičko testiranje na prisustvo gena ACADVL. Nedostatak se sistematski liječi, ali se izbjegavaju određena stanja kao što su post, iritacija miokarda, dehidracija i dijeta s visokim udjelom masti, u pokušaju sprječavanja sekundarnih komplikacija.[13]
Interakcije
[uredi | uredi izvor]Pokazalo se da ACADVL ima 75 binarnih interakcije protein-protein, uključujući 73 kompleksne interakcije. Čini se da ACADVL komunicira sa RPSA i GPHN.[14]
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000072778 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018574 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "acyl-CoA dehydrogenase, very long chain".
- ^ "UniProt, P49748". Pristupljeno 16. 6. 2021.
- ^ Strauss AW, Powell CK, Hale DE, Anderson MM, Ahuja A, Brackett JC, Sims HF (Nov 1995). "Molecular basis of human mitochondrial very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency causing cardiomyopathy and sudden death in childhood". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (23): 10496–500. doi:10.1073/pnas.92.23.10496. PMC 40638. PMID 7479827.
- ^ a b Zhou C, Blumberg B (Feb 2003). "Overlapping gene structure of human VLCAD and DLG4". Gene. 305 (2): 161–6. doi:10.1016/s0378-1119(02)01235-0. PMID 12609736.
- ^ Zhang LF, Ding JH, Yang BZ, He GC, Roe C (Dec 2003). "Characterization of the bidirectional promoter region between the human genes encoding VLCAD and PSD-95". Genomics. 82 (6): 660–8. doi:10.1016/s0888-7543(03)00211-8. PMID 14611808.
- ^ Aoyama T, Souri M, Ushikubo S, Kamijo T, Yamaguchi S, Kelley RI, Rhead WJ, Uetake K, Tanaka K, Hashimoto T (Jun 1995). "Purification of human very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase and characterization of its deficiency in seven patients". The Journal of Clinical Investigation. 95 (6): 2465–73. doi:10.1172/JCI117947. PMC 295925. PMID 7769092.
- ^ Pougovkina O, te Brinke H, Ofman R, van Cruchten AG, Kulik W, Wanders RJ, Houten SM, de Boer VC (Jul 2014). "Mitochondrial protein acetylation is driven by acetyl-CoA from fatty acid oxidation". Human Molecular Genetics. 23 (13): 3513–22. doi:10.1093/hmg/ddu059. PMID 24516071.
- ^ Andresen BS, Olpin S, Poorthuis BJ, Scholte HR, Vianey-Saban C, Wanders R, Ijlst L, Morris A, Pourfarzam M, Bartlett K, Baumgartner ER, deKlerk JB, Schroeder LD, Corydon TJ, Lund H, Winter V, Bross P, Bolund L, Gregersen N (Feb 1999). "Clear correlation of genotype with disease phenotype in very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency". American Journal of Human Genetics. 64 (2): 479–94. doi:10.1086/302261. PMC 1377757. PMID 9973285.
- ^ Leslie, N. D.; Valencia, C. A.; Strauss, A. W.; Zhang, K.; Adam, M. P.; Ardinger, H. H.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Stephens, K.; Amemiya, A. (1993). "Very Long-Chain Acyl-Coenzyme a Dehydrogenase Deficiency". PMID 20301763. journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^ "75 binary interactions found for search term ACADVL". IntAct Molecular Interaction Database. EMBL-EBI. Pristupljeno 24. 8. 2018.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Costa CG, Dorland L, de Almeida IT, Jakobs C, Duran M, Poll-The BT (juni 1998). "The effect of fasting, long-chain triglyceride load and carnitine load on plasma long-chain acylcarnitine levels in mitochondrial very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 391–9. doi:10.1023/A:1005354624735. PMID 9700596. S2CID 2198523.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Very long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency
- Lokacija ljudskog genoma ACADVL i stranica sa detaljima o genu ACADVL u UCSC Genome Browseru.