Ciklosporin

Ciklosporin
Naziv lijekaCiklosporin
Druga imenaCiklosporin A,[1] Cyclosporine A, Cyclosporin A (CsA)
GrupaImunosupresor
Kacineurin inhibitor
Trgovačka imenaNeoral, Sandimmune, ostala
Klasifikacija
ATC kodoviL04A; L04; AD01
ATC-sufiks: ATC; S01; XA18
CAS registarski broj59865-13-3
Dostupnost bez recepta: Samo na recept
Stručne informacije
Hemijske osobine

Ime po IUPAC (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-Etil-33-[(1R,2R,4E)-1-hidroksi-2-metil-4-heksen-1-yl]-6,9,18,24-tetraizobutil-3,21-diisopropil-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonametil-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undekaazaciklotritriakontan-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undekon
Sumarna formulaC62H111< /sub>N11 O12
Molarna masa1202,61 g/mol
Farmakokinetičke osobine
Biološka raspoloživostOralna primjena, intravenski, kapi za oči
MetabolizamJetra CYP3A4
Poluvrijeme eliminacijeVarijabilno (oko 24 sata)
IzlučivanjeŽučno
PubChem: 5284373
Ciklosporin
Identifikatori
SimbolN/A

Definicija

[uredi | uredi izvor]

Ciklosporin je prirodni proizvod, inhibitor kalcineurina, koji se koristi kao imunosupresivni lijek.[2] Uzima se na usta ili injekcijama u venu za reumatoidni artritis, psorijazu, Crohnovu bolest i nefrotski sindrom, a u transplantacijama organa s za sprečavanje odbacivanja.[3] Takođe se koristi kao kapi za oči za keratoconjunctivitis sicca (suhe oči).[4]

Nuspojave

[uredi | uredi izvor]

Uobičajene nuspojave uključuju visoki krvni pritisak, glavobolju, bubrežne problema, pojačan rast dlake i povraćanje. Ostale ozbiljnije nuspojave uključuju povećani rizik od infekcije, probleme s jetrom i povećani rizik od limfoma. Potrebno je provjeriti nivo lijeka u krvi, kako bi se smanjio rizik od neželjenih efekata. Upotreba tokom trudnoće može rezultirati prijevremenim porođajem. Međutim, čini se da ciklosporin ne uzrokuje urođene mahane.[5]

Mehanizam djelovanja

[uredi | uredi izvor]

Smatra se da ciklosporin djeluje tako što smanjuje funkciju limfocita.[3] To čini stvaranjem kompleksa sa ciklofilinom, da blokira fosfataznu aktivnost kalcineurina, što zauzvrat smanjuje proizvodnju upalnih citokina, pomoću T-limfocita.[6]

Medicinska upotreba

[uredi | uredi izvor]

FDA je odobrila ciklosporin za liječenje i prevenciju bolesti transplantiranog domaćina u transplantaciji koštane srži i za sprečavanje odbacivanja bubrega, srca i transplantanata jetre.[7][8] U SAD-u takođe je odobren za liječenje reumatoidnog artritisa i psorijaze, upornog numularnog keratitisa, nakon adenovirusnog keratokonjunktivitisa,[9] i kao kapi za oči za liječenje suhih očiju, uzrokovanih Sjögrenovim sindromom i disfunkcijom meibomske žlijezde disfunkcijom.[10]

Pored ovih indikacija, ciklosporin se koristi i kod teških atopijskih dermatitisa, Kimurine bolesti, pyoderma gangrenosum, hroničnih urtikarija, akutnih sistemskih mastocitoza i stražnjeg ili srednjeg uveitisa sa neinfektivnim uzrokom. Također se, iako rijetko koristi, kod teških reumatoidnih artritisa i srodnih bolesti.

Ciklosporin se također koristi kod ljudi s akutnim teškim ulceroznim kolitisom i utrikarijama koje ne reagiraju na liječenje steroidima.[11]

Farmakologija

[uredi | uredi izvor]

Mehanizam djelovanja

[uredi | uredi izvor]

Glavni efekt ciklosporina je da smanji aktivnost T-ćelija; to čini inhibirajući kalcineurin u putu kalcineurin-fosfataza i sprečavajući otvaranje pora tranzicijske pore mitohondrija. Ciklosporin se veže za citosolni protein ciklofilin (imunofilin) limfocita, posebno T-ćelija. Ovaj kompleks ciklosporin-ciklofilin inhibira kalcineurin, koji je normalno odgovoran za aktiviranje transkripcije interleukina-2. U T-ćelijama, aktivacija receptora za T-ćelije obično povećava unutarćelijski kalcij, koji preko kalmodulina aktivira kalcineurin. Kalcineurin zatim defosforiluje transkripcijski faktor NF-AT (jedarni faktor aktiviranih T-ćelija), koji se seli u jezgro T-ćelija i povećava transkripciju gena za IL-2 i srodne citokine.[6] Ciklosporin, sprečavanjem defosforilaciju NF-AT, dovodi do smanjenja efektorskih funkcija T-ćelija;[12][13][14][15] to ne utiče na citostatsku aktivnost.

Ciklosporin se također veže za protein ciklofilin D, koji čini dio prijelazne pore mitohondrijske propusnosti (MPTP).[13][16] MPTP se nalazi u mitohondrijskoj membrani ćelija srčanog mišića i pomjera ione kalcija (Ca2+) u mitohondrije. Kada je otvoren, Ca2+ ulazi u mitohondrije i dovodi do kontrakcije mišićnih ćelija (a time i srca). Ako nije reguliran, priliv Ca2+ može doprinijeti oticanju i disfunkciji mitohondrija.

Farmakokinetika

[uredi | uredi izvor]

Ciklosporin je ciklični peptid od 11 aminokiselina; sadrži jednu D -aminokiselina, koja se u prirodi rijetko susreće. Za razliku od većine peptida, ribosomi ne sintetiziraju ciklosporin.[17][18][19][20][21]

Ciklosporin se nakon uzimanja jako metabolizira u ljudima i životinjama. Metaboliti, koji uključuju ciklosporin B, C, D, E, H, i L,[22] imaju manje od 10% imunosupresivne aktivnosti ciklosporina i povezani su s većom toksičnošću za bubrege.[23] Pojedinačni metaboliti ciklosporina su izolirani i okarakterizirani, ali izgleda da nisu detaljnije proučavani.

Biosinteza

[uredi | uredi izvor]
Sinteza butinil-metil-L-teronina, kao dio biosinteze ciklosporina
Trodimenzijski lanac ciklosporina.

Ciklosporin sintetizira neribosomski peptid sintetaza, ciklosporinska sintetaza.[24] Enzim sadrži domene adenaliranja, tiolacije, domen kondenzacije i N-metiltransferaze . Domen adeniliranja odgovoran je za prepoznavanje i aktivaciju supstrata, dok se domen tiolacije kovalentno veže za adenilirane aminokiseline, za fosfopantetein, a kondenzacijski domen produžava lanac peptida. Supstrati ciklosporin-sintetaze uključuju L–valin, L–leucin, L–alanin, glicin, 2-aminobuternu kiselinu, 4- metil treonin i D-alanin, koji je početna aminokiselina u procesu biosinteze.[25] Sa domenom adenilacije, ciklosporin-sintetaza generira acil-adenilirane aminokiseline, a zatim kovalentno veže aminokiseline na fosfopantetein preko tioesterske veze. Neki od aminokiselinskih supstrata postaju N-metilirani od S-adenozil metionina. Korak ciklizacije oslobađa ciklosporin od enzima.[26] Aminokiseline poput D-Ala i butenil-metil-L-treonina (Bmt) ukazuju na to da ciklosporin-sintetaza zahtijeva djelovanje drugih enzima. Racemizacija L-Ala u D-Ala pomoću alanin-racemaza ovisi o piridoksal-fosfatu. Formiranje butenil-metil-L-treonina vrši Bmt poliketid-sintaza koja kao početni materijal koristi acetat / malonat.[27]

Genski klaster

[uredi | uredi izvor]

Tolypocladium inflatum, vrsta koja se koristi za masovnu proizvodnju ciklosporina, ima biosintetske gene raspoređene u klaster od 12 gena. Od ovih 12 gena, SimA (Q09164) je ciklosporin-sintetaza, SimB je alanin-racemaza i SinG je alanini racemaza, a SimG (ličnan ATQ39432.1) is the polyketide synthase.[28] Ovi geni povezani su sa aktivnim retrotransposonom.[29] Iako su ove sekvence slabo označene u GenBank-u i drugim bazama podataka, 90% sličnih sekvenci može se naći za Beauveria felina (ili Amphichorda ~).[30] SimB ima dva paraloga u istom organizmu s različitim, ali preklapajućim funkcijama, zahvaljujući njihovoj maloj specifičnosti.[31]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Laupacis A, Keown PA, Ulan RA, McKenzie N, Stiller CR (maj 1982). "Cyclosporin A: a powerful immunosuppressant". Canadian Medical Association Journal. 126 (9): 1041–6. PMC 1863293. PMID 7074504.
  2. ^ Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR, ured. (2009). WHO Model Formulary 2008. str. 221. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
  3. ^ a b "Cyclosporine". The American Society of Health-System Pharmacists. Arhivirano s originala, 17. 10. 2016. Pristupljeno 8. 12. 2016.
  4. ^ "Cyclosporine eent". The American Society of Health-System Pharmacists. Arhivirano s originala, 13. 1. 2016. Pristupljeno 8. 12. 2016.
  5. ^ "Cyclosporine Use During Pregnancy". Drugs.com. Arhivirano s originala, 14. 9. 2017. Pristupljeno 20. 12. 2016.
  6. ^ a b Matsuda S, Koyasu S (maj 2000). "Mechanisms of action of cyclosporine" (PDF). Immunopharmacology. 47 (2–3): 119–25. doi:10.1016/S0162-3109(00)00192-2. PMID 10878286. Arhivirano s originala (PDF), 11. 8. 2017. Pristupljeno 4. 3. 2018.
  7. ^ SandImmune Label Arhivirano 21. 4. 2014. na Wayback Machine
  8. ^ "NEORAL- cyclosporine capsule, liquid filled NEORAL- cyclosporine solution". DailyMed. U.S. National Library of Medicine. Arhivirano s originala, 5. 7. 2013.
  9. ^ Reinhard T (2000). "Lokales Cyclosporin A bei Nummuli nach Keratoconjunctivitis epidemica Eine Pilotstudie - Springer". Der Ophthalmologe. 97 (11): 764–768. doi:10.1007/s003470070025. PMID 11130165.
  10. ^ "RESTASIS - cyclosporine emulsion". DailyMed. U.S. National Library of Medicine. Arhivirano s originala, 30. 3. 2014.
  11. ^ Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S (juni 1994). "Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy". The New England Journal of Medicine. 330 (26): 1841–5. doi:10.1056/NEJM199406303302601. PMID 8196726.
  12. ^ Ganong, William F. (2005). "27". Review of medical physiology (22nd izd.). New York: McGraw-Hill Medical. str. 530. ISBN 978-0-07-144040-0.
  13. ^ a b Mott JL, Zhang D, Freeman JC, Mikolajczak P, Chang SW, Zassenhaus HP (juli 2004). "Cardiac disease due to random mitochondrial DNA mutations is prevented by cyclosporin A". Biochemical and Biophysical Research Communications. 319 (4): 1210–5. doi:10.1016/j.bbrc.2004.05.104. PMID 15194495.
  14. ^ Youn TJ, Piao H, Kwon JS, Choi SY, Kim HS, Park DG, Kim DW, Kim YG, Cho MC (decembar 2002). "Effects of the calcineurin dependent signaling pathway inhibition by cyclosporin A on early and late cardiac remodeling following myocardial infarction". European Journal of Heart Failure. 4 (6): 713–8. doi:10.1016/S1388-9842(02)00120-4. PMID 12453541. Arhivirano s originala, 15. 4. 2013.
  15. ^ Handschumacher RE, Harding MW, Rice J, Drugge RJ, Speicher DW (novembar 1984). "Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A". Science. 226 (4674): 544–7. Bibcode:1984Sci...226..544H. doi:10.1126/science.6238408. PMID 6238408.
  16. ^ Elrod JW, Wong R, Mishra S, Vagnozzi RJ, Sakthievel B, Goonasekera SA, Karch J, Gabel S, Farber J, Force T, Brown JH, Murphy E, Molkentin JD (oktobar 2010). "Cyclophilin D controls mitochondrial pore-dependent Ca(2+) exchange, metabolic flexibility, and propensity for heart failure in mice". Journal of Clinical Investigation. 120 (10): 3680–7. doi:10.1172/JCI43171. PMC 2947235. PMID 20890047.
  17. ^ Borel JF (juni 2002). "History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development". Wiener Klinische Wochenschrift. 114 (12): 433–7. PMID 12422576.
  18. ^ Pritchard DI (maj 2005). "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens". Drug Discovery Today. 10 (10): 688–91. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
  19. ^ Sneader, Walter (23. 6. 2005). "Ciclosporin". Drug Discovery — A History. John Wiley & Sons. str. 298–299. ISBN 978-0-471-89979-2.
  20. ^ found
  21. ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala 10. 3. 2006. Pristupljeno 26. 2. 2021.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link) CS1 održavanje: bot: nepoznat status originalnog URL-a (link) that it is in fact a species of Cordyceps.
  22. ^ Wang CP, Hartman NR, Venkataramanan R, Jardine I, Lin FT, Knapp JE, Starzl TE, Burckart GJ (1989). "Isolation of 10 cyclosporine metabolites from human bile". Drug Metabolism and Disposition. 17 (3): 292–6. PMC 3154783. PMID 2568911.
  23. ^ Copeland KR, Yatscoff RW, McKenna RM (februar 1990). "Immunosuppressive activity of cyclosporine metabolites compared and characterized by mass spectroscopy and nuclear magnetic resonance". Clinical Chemistry. 36 (2): 225–9. doi:10.1093/clinchem/36.2.225. PMID 2137384.
  24. ^ Lawen A (oktobar 2015). "Biosynthesis of cyclosporins and other natural peptidyl prolyl cis/trans isomerase inhibitors". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1850 (10): 2111–20. doi:10.1016/j.bbagen.2014.12.009. PMID 25497210.
  25. ^ Dittmann J, Wenger RM, Kleinkauf H, Lawen A (januar 1994). "Mechanism of cyclosporin A biosynthesis. Evidence for synthesis via a single linear undecapeptide precursor". Journal of Biological Chemistry. 269 (4): 2841–6. PMID 8300618.
  26. ^ Hoppert M, Gentzsch C, Schörgendorfer K (oktobar 2001). "Structure and localization of cyclosporin synthetase, the key enzyme of cyclosporin biosynthesis in Tolypocladium inflatum" (PDF). Archives of Microbiology. 176 (4): 285–93. doi:10.1007/s002030100324. PMID 11685373.[trajno mrtav link]
  27. ^ Dewick, P. (2001) Medicinal Natural Products. John Wiley & Sons, Ltd. 2nd ed.
  28. ^ Yang X, Feng P, Yin Y, Bushley K, Spatafora JW, Wang C (oktobar 2018). "Tolypocladium inflatum Benefits Fungal Adaptation to the Environment". mBio. 9 (5). doi:10.1128/mBio.01211-18. PMC 6168864. PMID 30279281.
  29. ^ Bushley KE, Raja R, Jaiswal P, Cumbie JS, Nonogaki M, Boyd AE, Owensby CA, Knaus BJ, Elser J, Miller D, Di Y, McPhail KL, Spatafora JW (juni 2013). "The genome of tolypocladium inflatum: evolution, organization, and expression of the cyclosporin biosynthetic gene cluster". PLOS Genetics. 9 (6): e1003496. doi:10.1371/journal.pgen.1003496. PMC 3688495. PMID 23818858.
  30. ^ Xu L, Li Y, Biggins JB, Bowman BR, Verdine GL, Gloer JB, Alspaugh JA, Bills GF (mart 2018). "Identification of cyclosporin C from Amphichorda felina using a Cryptococcus neoformans differential temperature sensitivity assay". Applied Microbiology and Biotechnology. 102 (5): 2337–2350. doi:10.1007/s00253-018-8792-0. PMC 5942556. PMID 29396588.
  31. ^ di Salvo ML, Florio R, Paiardini A, Vivoli M, D'Aguanno S, Contestabile R (januar 2013). "Alanine racemase from Tolypocladium inflatum: a key PLP-dependent enzyme in cyclosporin biosynthesis and a model of catalytic promiscuity". Archives of Biochemistry and Biophysics. 529 (2): 55–65. doi:10.1016/j.abb.2012.11.011. PMID 23219598.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Imunosupresivi

Portal iconPortal Medicina