KRAS (skr. od eng.Kirsten rat sarcoma virus = Kirstenov virus pacovskog sarkoma) je gen daje upute za stvaranje proteina zvanog K-Ras, koji je dio RAS/MAPK puta. Protein prenosi signale izvan ćelije do ćelijskog jedra. Ovi signali upućuju ćeliju da raste i dijeli se (razmnožava) ili sazrijeva i preuzima specijalizirane funkcije (diferencira). K-Ras protein je GTPaza, što znači da pretvara molekulu koji se naziva GTP u drugu molekulu koji se naziva GDP. Na ovaj način protein K-Ras djeluje kao prekidač koji se uključuje i isključuje pomoću molekula GTP i GDP. Za prijenos signala, mora se uključiti pričvršćivanjem (vezivanjem) za molekulu GTP -a. Protein K-Ras se isključuje (inaktivira) kada pretvara GTP u BDP. Kada je protein vezan za BDP, ne šalje signale u ćelijsko jedro.
Zove se kao eng. skraćenica KRAS jer je prvi put identificiran kao onkogen u Kirstenov pacovski virusni sarkom.[5] Virusni onkogrn je izvedenica ćelijskog genoma. Prema tome, gen KRAS u ćelijskom genomu zove se protoonkogen.
Genski proizvod je prvi put pronađen kao p21 GTPaza.[6][7] Kao i drugi članovi potporodice ras, KRAS protein je GTPaza i rani je učesnik na mnogim putevima transdukcije signala. KRAS je obično vezan za ćelijske membrane, zbog prisutnosti izoprenske grupe na svom C-kraju. Postoje dva proteinska produkta gena KRAS u ćelijama sisara koji su rezultat pojave alternativnogegzona 4 (egzona 4A i 4B): K-Ras4A i K-Ras4B; ti proteini imaju različitu strukturu u svom C-terminalnom području i koriste različite mehanizme za lokalizaciju na ćelijske membrane, uključujući plazmamembrane.[8]
KRAS djeluje kao molekulski prekidač za uključivanje/isključivanje, prateći dinamiku proteina. Nakon što se alosterno aktivira, regrutira i aktivira proteine potrebne za razmnožavanje faktora rasta , kao i drugih ćelijskih signalizacijskih receptora poput c-Raf i PI 3-kinaza. KRAS smanjivanje i povećava djelovanje GLUT1 transportera glukoze, doprinoseći tako Warburgovom efektu u ćelijama raka.[10] KRAS se veže za GTP u svom aktivnom stanju. Također ima intrinzičnu enzimsku aktivnost, koja cijepa terminalni fosfat nukleotida, pretvarajući ga u BDP. Nakon pretvaranja GTP -a u GDP, KRAS se deaktivira. Stopa konverzije je obično spora, ali se može dramatično povećati dodatnim proteinom iz klase GTPaza-aktivirajući proteini (GAP), naprimjer RasGAP. Zauzvrat, KRAS se može vezati za proteine klase guanin-nukleotidnog faktora razmjene (GEF) (kao što je SOS1), što prisiljava oslobađanje vezanog nukleotida (GDP). Nakon toga, KRAS veže GTP prisutan u citosolu i GEF se oslobađa iz ras-GTP.
Ostali članovi porodice Ras su: HRAS i NRAS. Svi ovi proteini regulirani su na isti način i izgleda da se razlikuju po mjestima djelovanja unutar ćelije.
U julu 2009. godine, Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) ažurirala je oznake dva anti-EGFRmonoklonsko antitijelo, lijekova naznačenih za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma, panitumumab (Vectibix) i cetuximab (Erbitux), kako bi uključili informacije o KRAS mutacijama.[19]
U 2012., FDA je također očistila QIAGEN-ov teraskrin KRAS test, genetički test dizajniran za otkrivanje prisutnosti sedam mutacija u genu KRAS u ćelijsma kolorektalnog karcinoma. Ovaj test se koristi za pomoć ljekarima u identifikaciji pacijenata s metastatskim kolorektumskim karcinomom za liječenje Erbituxom. Prisutnost KRAS mutacija u tkivu raka debelog crijeva ukazuje na to da pacijent možda neće imati koristi od liječenja Erbituxom. Ako rezultat testa pokaže da KRAS mutacije nisu prisutne u ćelijama raka debelog crijeva, tada se pacijent može razmotriti za liječenje Erbituxom.[20]
Mutacije pokretača u KRAS-a temelj su patogeneze do 20% ljudskih karcinoma.[21] Stoga je KRAS privlačna meta lijeka,ali nedostatak očiglednih mjesta vezivanja ometao je razvoj lijekova.[22] Jedno od potencijalnih mjesta interakcije lijekova je mjesto gdje se veže GTP/GDP. Međutim, zbog izuzetno visokog afiniteta GTP/GDP za ovu lokaciju, malo je vjerojatno da bi se inhibitori slični lijekovima malih molekula mogli natjecati s vezanjem GTP/GDP. Osim na mjestima gdje se veže GTP/GDP, ne postoje očigledna mjesta vezanja visokog afiniteta za male molekule.[23]
^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^Tsuchida N, Ryder T, Ohtsubo E (1982). "Nucleotide sequence of the oncogene encoding p21 transforming protein of Kirsten murine sarcoma virus". Science. 217 (4563): 937–939. doi:10.1126/science.6287573. PMID6287573.
^Kranenburg O (novembar 2005). "The KRAS oncogene: past, present, and future". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1756 (2): 81–2. doi:10.1016/j.bbcan.2005.10.001. PMID16269215.
^Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, van der Burgt I, Musante L, Kalscheuer V, Wehner LE, Nguyen H, West B, Zhang KY, Sistermans E, Rauch A, Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP (mart 2006). "Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome". Nature Genetics. 38 (3): 331–6. doi:10.1038/ng1748. PMID16474405. S2CID8193354.
^Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, Okamoto N, Hennekam RC, Gillessen-Kaesbach G, Wieczorek D, Kavamura MI, Kurosawa K, Ohashi H, Wilson L, Heron D, Bonneau D, Corona G, Kaname T, Naritomi K, Baumann C, Matsumoto N, Kato K, Kure S, Matsubara Y (mart 2006). "Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome". Nature Genetics. 38 (3): 294–6. doi:10.1038/ng1749. PMID16474404. S2CID28915489.
^Rubio I, Wittig U, Meyer C, Heinze R, Kadereit D, Waldmann H, Downward J, Wetzker R (novembar 1999). "Farnesylation of Ras is important for the interaction with phosphoinositide 3-kinase gamma". European Journal of Biochemistry. 266 (1): 70–82. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00815.x. PMID10542052.
Kahn S, Yamamoto F, Almoguera C, Winter E, Forrester K, Jordano J, Perucho M (1987). "The c-K-ras gene and human cancer (review)". Anticancer Research. 7 (4A): 639–52. PMID3310850.
Yamamoto F, Nakano H, Neville C, Perucho M (1985). "Structure and mechanisms of activation of c-K-ras oncogenes in human lung cancer". Progress in Medical Virology. Fortschritte der Medizinischen Virusforschung. Progrès en Virologie Médicale. 32: 101–14. PMID3895297.
Porta M, Ayude D, Alguacil J, Jariod M (februar 2003). "Exploring environmental causes of altered ras effects: fragmentation plus integration?". Molecular Carcinogenesis. 36 (2): 45–52. doi:10.1002/mc.10093. PMID12557259. S2CID23937262.
Smakman N, Borel Rinkes IH, Voest EE, Kranenburg O (novembar 2005). "Control of colorectal metastasis formation by K-Ras". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1756 (2): 103–14. doi:10.1016/j.bbcan.2005.07.001. PMID16098678.
Castagnola P, Giaretti W (novembar 2005). "Mutant KRAS, chromosomal instability and prognosis in colorectal cancer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1756 (2): 115–25. doi:10.1016/j.bbcan.2005.06.003. PMID16112461.
Deramaudt T, Rustgi AK (novembar 2005). "Mutant KRAS in the initiation of pancreatic cancer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1756 (2): 97–101. doi:10.1016/j.bbcan.2005.08.003. PMID16169155.
Pretlow TP, Pretlow TG (novembar 2005). "Mutant KRAS in aberrant crypt foci (ACF): initiation of colorectal cancer?". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1756 (2): 83–96. doi:10.1016/j.bbcan.2005.06.002. PMID16219426.
Su YH, Wang M, Aiamkitsumrit B, Brenner DE, Block TM (2005). "Detection of a K-ras mutation in urine of patients with colorectal cancer". Cancer Biomarkers. 1 (2–3): 177–82. doi:10.3233/CBM-2005-12-305. PMID17192038.
Domagała P, Hybiak J, Sulżyc-Bielicka V, Cybulski C, Ryś J, Domagała W (novembar 2012). "KRAS mutation testing in colorectal cancer as an example of the pathologist's role in personalized targeted therapy: a practical approach". Polish Journal of Pathology. 63 (3): 145–64. arXiv:1305.1286. doi:10.5114/PJP.2012.31499. PMID23161231. S2CID17666526.