Pikahurin
Pikahurin, znan i kao AGRINL (AGRINL) i EGF-liki fibronektin tip-III ili laminin G-liki protein sa domenom (EGFLAM), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom EGFLAM sa hromosoma 5.[5][6][7]
Pikahurin je protein distroglikan u interakciji koji ima bitnu ulogu u preciznoj interakciji između fotoreceptora matične sinapse i bipolarnih dendrita.[6] Vezivanje sa distroglikanom (DG) zavisi od nekoliko faktora (glikozilacija DG, prisustvo dvovalentnih kationa, prisustvo drugih proteina).
Netačno vezivanje između pikahurina i DG povezano je s mišićnim distrofijama koje često uključuju abnormalnosti oka.[8]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 1.017 aminokiselina, а molekulska težina 111.271 Da.[9]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MDLIRGVLLR | LLLLASSLGP | GAVSLRAAIR | KPGKVGPPLD | IKLGALNCTA | ||||
| FSIQWKMPRH | PGSPILGYTV | FYSEVGADKS | LQEQLHSVPL | SRDIPTTEEV | ||||
| IGDLKPGTEY | RVSIAAYSQA | GKGRLSSPRH | VTTLSQDSCL | PPAAPQQPHV | ||||
| IVVSDSEVAL | SWKPGASEGS | APIQYYSVEF | IRPDFDKKWT | SIHERIQMDS | ||||
| MVIKGLDPDT | NYQFAVRAMN | SHGPSPRSWP | SDIIRTLCPE | EAGSGRYGPR | ||||
| YITDMGAGED | DEGFEDDLDL | DISFEEVKPL | PATKGGNKKF | LVESKKMSIS | ||||
| NPKTISRLIP | PTSASLPVTT | VAPQPIPIQR | KGKNGVAIMS | RLFDMPCDET | ||||
| LCSADSFCVN | DYTWGGSRCQ | CTLGKGGESC | SEDIVIQYPQ | FFGHSYVTFE | ||||
| PLKNSYQAFQ | ITLEFRAEAE | DGLLLYCGEN | EHGRGDFMSL | AIIRRSLQFR | ||||
| FNCGTGVAII | VSETKIKLGG | WHTVMLYRDG | LNGLLQLNNG | TPVTGQSQGQ | ||||
| YSKITFRTPL | YLGGAPSAYW | LVRATGTNRG | FQGCVQSLAV | NGRRIDMRPW | ||||
| PLGKALSGAD | VGECSSGICD | EASCIHGGTC | TAIKADSYIC | LCPLGFKGRH | ||||
| CEDAFTLTIP | QFRESLRSYA | ATPWPLEPQH | YLSFMEFEIT | FRPDSGDGVL | ||||
| LYSYDTGSKD | FLSINLAGGH | VEFRFDCGSG | TGVLRSEDPL | TLGNWHELRV | ||||
| SRTAKNGILQ | VDKQKIVEGM | AEGGFTQIKC | NTDIFIGGVP | NYDDVKKNSG | ||||
| VLKPFSGSIQ | KIILNDRTIH | VKHDFTSGVN | VENAAHPCVR | APCAHGGSCR | ||||
| PRKEGYDCDC | PLGFEGLHCQ | KECGNYCLNT | IIEAIEIPQF | IGRSYLTYDN | ||||
| PDILKRVSGS | RSNVFMRFKT | TAKDGLLLWR | GDSPMRPNSD | FISLGLRDGA | ||||
| LVFSYNLGSG | VASIMVNGSF | NDGRWHRVKA | VRDGQSGKIT | VDDYGARTGK | ||||
| SPGMMRQLNI | NGALYVGGMK | EIALHTNRQY | MRGLVGCISH | FTLSTDYHIS | ||||
| LVEDAVDGKN | INTCGAK |
Otkriće i nomenklatura
[uredi | uredi izvor]Pikahurin je sličan vanćelijskomatriksnom mrežnjačnom proteinu I koji su prvi put otkrili 2008. Shigeru Sato et al. u Japanu i nazvan po Pikachu, tipu franšize Pokémon.[6] Naziv ovog "okretnog" proteina inspirisan je pikahuovim "munjevitim potezima" i šokantnim električnim efektima".[10]
Pikahurin je inicijalno identifikovan u mikročipnoj analizi profila ekspresije gena na mrežnjačama divljeg tipa i Otx2 nokaut-miševa. Da se potvrdi da Otx2 regulira ekspresiju, korištena je RT-PCR analiza pikahurina, što je bilo poznato jer je nije bilo ekspresije pikahurina u retini miševa Otx2, što ukazuje da Otx2 regulira pikahurin. Lokalizacija pikahurina u sinaptsnoj pukotini u sinapsi fotoreceptorske vrpce određena je pomoću fluorescentnih antitijela. Ciljanje tkiva zbog poremećaja pikahurinskog gena korišteno je za editiranje kada je ovaj protein neophodan za pravilan prijenos sinapsnog signala i funkciju vida. Pokazano je da α-distroglikan stupa u interakciju s pikahurinom, putem imunoprecipitacije.[6]
Interakcija pikahurin-distroglikan
[uredi | uredi izvor]Distroglikanski ligand sa drugim proteinima je neophodan. Glikozilacija distroglikana je neophodna za njegovu vezujuću aktivnost. Mutacije enzima glikoziltransferaze uzrokuju abnormalnu glikozilaciju distroglikana. Ova hipoglikozilacija povezana je s manjim vezanjem s drugim proteinima i uzrokuje urođenu mišićnu distrofiju. Pikahurin je posljednji identificirani protein distroglikanskih liganda i lokaliziran je u sinapsnoj pukotini u sinapsama fotoreceptorske vrpce. Vezivanje između distroglikana i pikahurina zahtijeva dvovalentne katione. Najjače vezivanje ima Ca2+; Mn2+ proizvodi samo slaba vezivanja, a nema vezivanja samo sa Mg2+. Distroglilan ima različite domene koji omogućuju više mjesta Ca2+ da formiraju stabilnu vezu pikahurin-distroglikan. Ovo pokazuje da pikahurin može formirati oligomerne strukture i sugerira da mogućnost grupiranja može biti važna u moduliranju interakcija pikahurin–distroglikan.
Pritom treba uzeti u obzir je da prisustvo NaCl (0,5M) snažno inhibira interakciju između DG i drugih proteinskih liganda, ali ima umjeren inhibitorni učinak s ligandom pikahurin-DG. Ovo pokazuje da postoje razlike između vezivanja pikahurin-DG i DG-vezivanja sa drugim proteinima.
Čini se da pikahurin ima više domena koji se vežu za DG od drugih proteina. Naprimjer, eksperimenti u konkurenciji liganda pokazuju da prisustvo pikahurina inhibira vezivanje laminina-111 s DG, ali visoke koncentracije laminina-111 ne inhibiraju vezivanje pikahurina za DG.[8]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]U vrpčanim sinapsama, protein je kolokaliziran sa distrofinom i distroglikan.
U vanćelijskom prostoru, pikahurin se, zajedno sa lamininom, perlekanom, agrinom, neureksinom, veže α-distroglikan. Kao takav, pikahurin, kao i drugi prethodno pomenuti proteini, neophodan je za pravilno funkcioniranje distroglikana. Neophodan je i za postavljanje presinapsnih i postsinapsnih završetaka u vrpčastojsinapsi; delecija gena za pikahurin uzrokuje nenormalan elektroretinogram, slično deleciji nestina.[11]
Odnosi vrpčaste sinapse
[uredi | uredi izvor]
Formiranje sinapse je ključno za pravilno funkcioniranje CNS-a sisara (centralni nervni sistem). Mrežnjačini fotoreceptori završavaju na aksonskom terminalu koji čini specijaliziranu strukturu, vrpčanu sinapsu, koja posebno povezuje sinapsne terminale fotoreceptora s bipolarnim i vodoravnim ćelijskim terminalima u vanjskom pleksiformnom sloju (OPL) mrežnjače.[6] Jasno je da je pikahurin, mrežnjačin vanćelijski protein sličan matriksu, lokaliziran u sinapsnoj pukotini u sinapsi fotoreceptorske vrpce.[12] Pokazano je da s nedostatkom pikahurina dolazi do nepravilnog postavljanja dendritskih vrhova bipolarne ćelije na fotoreceptore vrpčanih sinapsa, što rezultira promjenama u prijenosu sinapsnog signala i vizualnoj funkciji. Funkcija pikahurina ostaje nepoznata, ali je činjenica da je kritično uključen u normalno stvaranje sinapse fotoreceptorske vrpce, kao i u fiziološke funkcije vizualne percepcije.[13]
Klinički značaj: mišićne distrofije
[uredi | uredi izvor]Kongenitalne mišićne distrofije (CMD) poput bolesti mišića-oka-mozga, uzrokovane su neispravnom glikozilacijom α-distroglikana (α-DG) koji ima defektnu sinapsnu funkciju fotoreceptora. Pikahurin ima bitnu ulogu u CMD-u. Precizne interakcije između sinapse fotoreceptorske vrpce i bipolarnih dendrita, koje se ostvaruju zahvaljujući pikahurinu, mogu unaprijediti razumijevanje molekulnih mehanizama koji su u osnovi elektrofizioloških abnormalnosti retine, uočenih kod pacijenata s mišićnom distrofijom. Distrofija mišića-oka-mozga uzrokovana je mutacijama u POMGnT1 ili LARGE. Ova dva gena posreduju u posttranlacijskim modifikacijama O-manoza, bitnih za vezivanje pikahurina za distroglikan, pa ljudi koji pate od bolesti mišića i oka imaju hipoglikozilaciju interakcija pikahurin-α-distroglikan.[13]
Terapijske aplikacije
[uredi | uredi izvor]Budući da da pikahurin pruža bolju oštrinu vida, Sato et al. sa Osaka Bioscience Institute vjeruju da bi se protein mogao koristiti za razvoj liječenja retinitis pigmentosa i drugih očnih poremećaja.[6][14]
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]- Fibronektin
- Laminin
- Zbtb7, oncogene originalno zvani "Pokémon".
- Aerodactylus, rod prehistorijskih pterosaura
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000164318 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000042961 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Entrez Gene: EGF-like".
- ^ a b c d e f Sato S, Omori Y, Katoh K, Kondo M, Kanagawa M, Miyata K, Funabiki K, Koyasu T, Kajimura N, Miyoshi T, Sawai H, Kobayashi K, Tani A, Toda T, Usukura J, Tano Y, Fujikado T, Furukawa T (august 2008). "Pikachurin, a dystroglycan ligand, is essential for photoreceptor ribbon synapse formation". Nature Neuroscience. 11 (8): 923–31. doi:10.1038/nn.2160. PMID 18641643. S2CID 5921645.
- ^ Gu XH, Lu Y, Ma D, Liu XS, Guo SW (oktobar 2009). "[Model of aberrant DNA methylation patterns and its applications in epithelial ovarian cancer.]". Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi (jezik: kineski). 44 (10): 754–9. PMID 20078962.
- ^ a b Kanagawa M, Omori Y, Sato S, Kobayashi K, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Endo T, Furukawa T, Toda T (oktobar 2010). "Post-translational maturation of dystroglycan is necessary for pikachurin binding and ribbon synaptic localization". The Journal of Biological Chemistry. 285 (41): 31208–16. doi:10.1074/jbc.M110.116343. PMC 2951195. PMID 20682766.
- ^ "UniProt, Q63HQ2" (jezik: engleski). Pristupljeno 19. 10. 2021.
- ^ Levenstein, Steve (24. 7. 2008). "Lightning-Fast Vision Protein Named After Pikachu". Inventor Spot. Arhivirano s originala, 11. 7. 2017. Pristupljeno 29. 7. 2008.
- ^ Satz JS, Philp AR, Nguyen H, Kusano H, Lee J, Turk R, Riker MJ, Hernández J, Weiss RM, Anderson MG, Mullins RF, Moore SA, Stone EM, Campbell KP (oktobar 2009). "Visual impairment in the absence of dystroglycan". The Journal of Neuroscience. 29 (42): 13136–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.0474-09.2009. PMC 2965532. PMID 19846701.
- ^ Satz JS, Campbell KP (august 2008). "Unraveling the ribbon synapse". Nature Neuroscience. 11 (8): 857–9. doi:10.1038/nn0808-857. PMID 18660835. S2CID 205429626.
- ^ a b Hu H, Li J, Zhang Z, Yu M (februar 2011). "Pikachurin interaction with dystroglycan is diminished by defective O-mannosyl glycosylation in congenital muscular dystrophy models and rescued by LARGE overexpression". Neuroscience Letters. 489 (1): 10–5. doi:10.1016/j.neulet.2010.11.056. PMC 3018538. PMID 21129441.
- ^ "Researchers: 'Pikachurin' protein linked with kinetic vision". Yomiuri Shimbun. 22. 7. 2008. Arhivirano s originala, 27. 7. 2008. Pristupljeno 22. 7. 2008.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Lightning-Fast Vision Protein Named After Pikachu Arhivirano 11. 7. 2017. na Wayback Machine - July 24, 2008