Receptor Insulinolikog faktora rasta 1 (IGF-1) jest protein ćelijske površine koji je kod ljudikodirangenomIGF-1 sa hromosoma 15. To je transmembranskireceptor koji se aktivira hormonom koji se zove insulinoliki faktor rasta 1 (IGF-1) i srodnim hormonom zvanim IGF-2. Pripada velikoj klasi tirozin-kinaznih receptora. Ovaj receptor posreduje u efektima IGF-1, koji je polipeptidni proteinski hormon, po molekulskoj sličan strukturi insulinu. IGF-1 ima važnu ulogu u rastu i nastavlja da ima anaboličke efekte kod odraslih – što znači da može izazvati hipertrofiju skeletnih mišića i drugih ciljnih tkiva. Miševi kojima nedostaje receptor IGF-1 uginu kasno u razvoju i pokazuju dramatično smanjenje tjelesne mase. Ovo svedoči o snažnom dejstvu ovog receptora koji podstiče rast.
Dvije alfa podjedinice i dvije beta podjedinice čine IGF-1 receptor. I α i β podjedinice se sintetiziraju iz jednog prekursora iRNK. Prekursor je zatim glikoziliran, proteolitski cijepan i umrežen cisteinskim vezama kako bi se formirao funkcionalni transmembranski αβ lanac.[5] α lanci se nalaze ekstracelularno, dok β podjedinica pokriva membranu i odgovorna je za intracelularnu transdukciju signala nakon stimulacije liganda. Zreli IGF-1R ima molekularnu težinu od približno 320 kDa.[1] Receptor je član porodice koja se sastoji od insulinski receptor i IGF-2R (i njihovi odgovarajući ligandi IGF-1 i IGF-2), zajedno sa nekoliko proteina koji se vezuju za IGF.
IGF-1R i insulinski receptor imaju vezujuće mjesto za ATP, koji se koristi za obezbeđivanje fosfata za autofosforilaciju. Postoji 60% homologije između IGF-1R i insulinskog receptora. Strukture autofosforilacionih kompleksa tirozinskih ostataka 1.165 i 1.166 identifikovane su unutar kristalnog domena kinaze IGF1R.[6]
Kao odgovor na vezivanje liganda, α lanci indukuju autofosforilaciju tirozina β lanaca. Ovaj događaj pokreće kaskadu unutarćelijske signalizacije koja, iako je specifična za tip ćelije, često podstiče preživljavanje i proliferaciju ćelije.[7][8]
Receptori tirozin-kinaze, uključujući receptor IGF-1, posreduju u njihovoj aktivnosti izazivajući dodavanje fosfatne grupe određenim tirozinima na određene proteine unutar ćelije. Ovaj dodatak fosfata indukuje takozvane kaskade "ćelijske signalizacije" - a uobičajeni rezultat aktivacije IGF-1 receptora je preživljavanje i proliferacija u ćelijama kompetentnim za mitozu i rast (hipertrofija) u tkivima kao što je skeletni i srčani mišić.
IGFR signalni put je od ključnog značaja za normalan razvoj tkiva mliječne žlijezde tokom trudnoća i dojenja. Tokom trudnoće dolazi do intenzivne proliferacijeepitelnih ćelija koje formiraju kanal i tkivo žlijezde. Nakon odbijanja, ćelije prolaze kroz apoptozu i svo tkivo je uništeno. Nekoliko faktora rasta i hormona uključeno je u ovaj ukupni proces, a vjeruje se da IGF-1R ima ulogu u diferencijaciji ćelija i ključnu ulogu u inhibiciji apoptoze dok se odvikavanje ne završi.
IGF-1 se vezuje za najmanje dva receptora ćelijske površine: IGF1 receptor (IGFR) i insulinski receptor. Čini se da je IGF-1 receptor "fiziološki" receptor - on veže IGF-1 sa znatno većim afinitetom nego što veže insulin.[9] Poput insulinskog receptora, receptor IGF-1 je receptor tirozin kinaze—što znači da signalizira izazivanjem dodavanja molekula fosfata na određene tirozine. IGF-1 aktivira insulinski receptor na približno 10% jačine insulina. Dio ove signalizacije može biti putem heterodimera IGF1R/insulinskih receptora (razlog za konfuziju je to što studije vezivanja pokazuju da IGF-1 veže inzulinski receptor 100 puta slabije od insulina, ali to nije u korelaciji sa stvarnom snagom IGF-a -1 in vivo kod izazivanja fosforilacije insulinskog receptora i hipoglikemije).
Studije na ženkama miševa su pokazale da i supraočno jezgro (SON) i parakomorsko jezgro (PVN) gube otprilike jednu trećinu imunoreaktivnih ćelija IGF-1R normalnim starenjem. Također, stari miševi sa kalorijskim ograničenjem (CR) izgubili su veći broj neimunoreaktivnih IGF-1R ćelija dok su zadržali sličan broj IGF-1R imunoreaktivnih ćelija u poređenju sa starim Al miševima. Shodno tome, stari-CR miševi pokazuju veći procent imunoreaktivnih ćelija IGF-1R, što odražava povećanu osetljivost hipotalamusa na IGF-1 u poređenju sa miševima koji normalno stare.[10][11]
Pokazalo se da IGF-1R ima značajan uticaj na veličinu tijela kod malih pasmina pasa.[13] "Nesinonimni SNP na hr3:44,706,389 koji mijenja visoko konzervirani arginin na aminokiselini 204 u histidin" povezuje se s posebno malom veličinom tijela. "Predviđa se da će ova mutacija spriječiti stvaranje nekoliko vodikovih veza unutar domena bogatog cisteinom vanćelijske podjedinice receptora koja veže ligand. Devet od 13 sićušnih pasmina pasa nosi mutaciju i mnogi psi su homozigoti za nju." Pokazalo se da i manje jedinke unutar nekoliko malih i srednjih rasa nose ovu mutaciju.
Miševi koji nose samo jednu funkcionalnu kopiju IGF-1R su normalni, ali pokazuju smanjenje tjelesne mase od ~15%. Takođe se pokazalo da IGF-1R reguliše veličinu tijela kod pasa. Mutirana verzija ovog gena nalazi se u nizu malih pasmina pasa.[13]
Delecija gena za receptor IGF-1 kod miševa dovodi do smrtonosnosti tokom ranog embrionskog razvoja, i iz tog razloga, neosetljivost na IGF-1, za razliku od slučaja neosetljivosti na hormon rasta (GH) (Laronov sindrom), nije uočen u ljudskoj populaciji.[14]
IGF-1R je uključen u nekoliko karcinoma,[15][16] uključujući rak dojke, prostate i pluća. U nekim slučajevima njegova antiapoptotska svojstva omogućavaju ćelijama raka da se odupru citotoksičnim svojstvima hemoterapeutskih lijekova ili radioterapije. Kod raka dojke, gdje se inhibitori EGFR kao što je erlotinib koriste za inhibiciju signalnog puta EGFR-a. IGF-1R daje rezistenciju formiranjem jedne polovine heterodimera (vidi opis Transdukcija EGFR signala na stranici erlotinib), omogućavajući da se EGFR signalizacija nastavi u prisustvu odgovarajućeg inhibitora. Ovaj proces se naziva preslušavanjem između EGFR i IGF-1R. Dalje je impliciran u raku dojke povećanjem metastatskog potencijala originalnog tumora dajući sposobnost promicanja vaskularizacije.
Povećani nivoi IGF-IR su izraženi u većini primarnih i metastatskih tumora pacijenata sa karcinomom prostate.[17] Dokazi sugeriraju da je IGF-IR signalizacija potrebna za preživljavanje i rast kada ćelije raka prostate napreduju do nezavisnosti od androgena.[18] Osim toga, kada se ovjekovečene ćelijeraka prostate koje oponašaju uznapredovalu bolest tretiraju ligandom IGF-1R, IGF-1, ćelije postaju pokretljivije.[19]
Čini se da su članovi porodice IGF receptora i njihovi ligandi također uključeni u kancerogenezu tumora dojke kod pasa.[20][21] IGF1R se pojačava u nekoliko tipova raka na osnovu analize TCGA podataka, a amplifikacija gena bi mogla biti jedan mehanizam za prekomjernu ekspresiju IGF1R kod raka.[22]
Ćelije raka pluća stimulirane pomoću glukokortikoida su inducirane u reverzibilno stanje mirovanja koje je ovisilo o IGF-1R i njegovim pratećim signalnim putevima preživljavanja.[23]
Zbog sličnosti struktura IGF-1R i insulinskog receptora (IR), posebno u regionima mjesta vezanja ATP i regiona tirozin kinaze, sinteza selektivnih inhibitora IGF-1R je teška. U sadašnjim istraživanjima istaknute su tri glavne klase inhibitora:
Tirfostin kao što je AG538[24] i AG1024. Oni su u ranom pretkliničkom testiranju. Ne smatra se da su ATP-kompetitivni, iako se koriste u EGFR kao što je opisano u QSAR studijama. Oni pokazuju određenu selektivnost prema IGF-1R preko IR.
Derivati pirolo(2,3-d)-pirimidina kao što je NVP-AEW541, koji je izumio Novartis, koji pokazuju daleko veću (100 puta) selektivnost prema IGF-1R u odnosu na IR.[25]
^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^Gregory CW, DeGeorges A, Sikes RA (2001). "The IGF axis in the development and progression of prostate cancer". Recent Research Developments in Cancer: 437–462. ISBN81-7895-002-2.
^ abJones JI, Clemmons DR (februar 1995). "Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions". Endocrine Reviews. 16 (1): 3–34. doi:10.1210/edrv-16-1-3. PMID7758431.
^LeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D, Roberts CT (april 1995). "Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor". Endocrine Reviews. 16 (2): 143–63. doi:10.1210/edrv-16-2-143. PMID7540132.
^Hellawell GO, Turner GD, Davies DR, Poulsom R, Brewster SF, Macaulay VM (maj 2002). "Expression of the type 1 insulin-like growth factor receptor is up-regulated in primary prostate cancer and commonly persists in metastatic disease". Cancer Research. 62 (10): 2942–50. PMID12019176.
^Morrione A, Valentinis B, Li S, Ooi JY, Margolis B, Baserga R (juli 1996). "Grb10: A new substrate of the insulin-like growth factor I receptor". Cancer Research. 56 (14): 3165–7. PMID8764099.
Gross JM, Yee D (decembar 2003). "The type-1 insulin-like growth factor receptor tyrosine kinase and breast cancer: biology and therapeutic relevance". Cancer and Metastasis Reviews. 22 (4): 327–36. doi:10.1023/A:1023720928680. PMID12884909. S2CID35963688.
Adams TE, McKern NM, Ward CW (juni 2004). "Signalling by the type 1 insulin-like growth factor receptor: interplay with the epidermal growth factor receptor". Growth Factors. 22 (2): 89–95. doi:10.1080/08977190410001700998. PMID15253384. S2CID86844427.
Surmacz E, Bartucci M (septembar 2004). "Role of estrogen receptor alpha in modulating IGF-I receptor signaling and function in breast cancer". Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 23 (3): 385–94. PMID15595626.
Sarfstein R, Maor S, Reizner N, Abramovitch S, Werner H (juni 2006). "Transcriptional regulation of the insulin-like growth factor-I receptor gene in breast cancer". Molecular and Cellular Endocrinology. 252 (1–2): 241–6. doi:10.1016/j.mce.2006.03.018. PMID16647191. S2CID24895685.