SCN4A

SCN4A
Identifikatori
Aliasi	SCN4A
Vanjski ID-jevi	OMIM: 603967 MGI: 98250 HomoloGene: 283 GeneCards: SCN4A
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 17 (čovjek)[1] Bend 17q23.3 Početak 63,938,554 bp[1] Kraj 63,972,918 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 11 (miš)[2] Bend 11 E1|11 68.91 cM Početak 106,209,418 bp[2] Kraj 106,244,114 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • ion channel activity • sodium channel activity • voltage-gated ion channel activity • voltage-gated sodium channel activity Ćelijska komponenta • voltage-gated sodium channel complex • integral component of membrane • integral component of plasma membrane • membrana • ćelijska membrana • Akson Biološki proces • regulation of ion transmembrane transport • ion transmembrane transport • Mišićna kontrakcija • membrane depolarization during action potential • ion transport • neuronal action potential • transmembrane transport • sodium ion transport • sodium ion transmembrane transport Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	6329	110880
Ensembl	ENSG00000007314	ENSMUSG00000001027
UniProt	P35499	Q9ER60
RefSeq (mRNK)	NM_000334	NM_133199
RefSeq (bjelančevina)	NP_000325	NP_573462 NP_001390570
Lokacija (UCSC)	Chr 17: 63.94 – 63.97 Mb	Chr 11: 106.21 – 106.24 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Podjedinica alfa proteinskog tipa 4 natrijevog kanala je protein koji je kod ljudi kodiran genom SCN4A.^[5][6][7][8]

Na_v1.4 naponski natrijski kanal kodiran je genom SCN4A. Mutacije u genu povezane su sa hipokalemijskom periodičnom paralizom, hiperkalemijskom periodičnom paralizom, paramyotonia congenita i miotonijom otežanom kalijem.

Dužina polipeptidnog lanca je 1.836 aminokiselina, a molekulska težina 208.061 Da.^[9]

Aminokiselinska sekvenca

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MARPSLCTLV		PLGPECLRPF		TRESLAAIEQ		RAVEEEARLQ		RNKQMEIEEP
ERKPRSDLEA		GKNLPMIYGD		PPPEVIGIPL		EDLDPYYSNK		KTFIVLNKGK
AIFRFSATPA		LYLLSPFSVV		RRGAIKVLIH		ALFSMFIMIT		ILTNCVFMTM
SDPPPWSKNV		EYTFTGIYTF		ESLIKILARG		FCVDDFTFLR		DPWNWLDFSV
IMMAYLTEFV		DLGNISALRT		FRVLRALKTI		TVIPGLKTIV		GALIQSVKKL
SDVMILTVFC		LSVFALVGLQ		LFMGNLRQKC		VRWPPPFNDT		NTTWYSNDTW
YGNDTWYGNE		MWYGNDSWYA		NDTWNSHASW		ATNDTFDWDA		YISDEGNFYF
LEGSNDALLC		GNSSDAGHCP		EGYECIKTGR		NPNYGYTSYD		TFSWAFLALF
RLMTQDYWEN		LFQLTLRAAG		KTYMIFFVVI		IFLGSFYLIN		LILAVVAMAY
AEQNEATLAE		DKEKEEEFQQ		MLEKFKKHQE		ELEKAKAAQA		LEGGEADGDP
AHGKDCNGSL		DTSQGEKGAP		RQSSSGDSGI		SDAMEELEEA		HQKCPPWWYK
CAHKVLIWNC		CAPWLKFKNI		IHLIVMDPFV		DLGITICIVL		NTLFMAMEHY
PMTEHFDNVL		TVGNLVFTGI		FTAEMVLKLI		AMDPYEYFQQ		GWNIFDSIIV
TLSLVELGLA		NVQGLSVLRS		FRLLRVFKLA		KSWPTLNMLI		KIIGNSVGAL
GNLTLVLAII		VFIFAVVGMQ		LFGKSYKECV		CKIALDCNLP		RWHMHDFFHS
FLIVFRILCG		EWIETMWDCM		EVAGQAMCLT		VFLMVMVIGN		LVVLNLFLAL
LLSSFSADSL		AASDEDGEMN		NLQIAIGRIK		LGIGFAKAFL		LGLLHGKILS
PKDIMLSLGE		ADGAGEAGEA		GETAPEDEKK		EPPEEDLKKD		NHILNHMGLA
DGPPSSLELD		HLNFINNPYL		TIQVPIASEE		SDLEMPTEEE		TDTFSEPEDS
KKPPQPLYDG		NSSVCSTADY		KPPEEDPEEQ		AEENPEGEQP		EECFTEACVQ
RWPCLYVDIS		QGRGKKWWTL		RRACFKIVEH		NWFETFIVFM		ILLSSGALAF
EDIYIEQRRV		IRTILEYADK		VFTYIFIMEM		LLKWVAYGFK		VYFTNAWCWL
DFLIVDVSII		SLVANWLGYS		ELGPIKSLRT		LRALRPLRAL		SRFEGMRVVV
NALLGAIPSI		MNVLLVCLIF		WLIFSIMGVN		LFAGKFYYCI		NTTTSERFDI
SEVNNKSECE		SLMHTGQVRW		LNVKVNYDNV		GLGYLSLLQV		ATFKGWMDIM
YAAVDSREKE		EQPQYEVNLY		MYLYFVIFII		FGSFFTLNLF		IGVIIDNFNQ
QKKKLGGKDI		FMTEEQKKYY		NAMKKLGSKK		PQKPIPRPQN		KIQGMVYDLV
TKQAFDITIM		ILICLNMVTM		MVETDNQSQL		KVDILYNINM		IFIIIFTGEC
VLKMLALRQY		YFTVGWNIFD		FVVVILSIVG		LALSDLIQKY		FVSPTLFRVI
RLARIGRVLR		LIRGAKGIRT		LLFALMMSLP		ALFNIGLLLF		LVMFIYSIFG
MSNFAYVKKE		SGIDDMFNFE		TFGNSIICLF		EITTSAGWDG		LLNPILNSGP
PDCDPNLENP		GTSVKGDCGN		PSIGICFFCS		YIIISFLIVV		NMYIAIILEN
FNVATEESSE		PLGEDDFEMF		YETWEKFDPD		ATQFIAYSRL		SDFVDTLQEP
LRIAKPNKIK		LITLDLPMVP		GDKIHCLDIL		FALTKEVLGD		SGEMDALKQT
MEEKFMAANP		SKVSYEPITT		TLKRKHEEVC		AIKIQRAYRR		HLLQRSMKQA
SYMYRHSHDG		SGDDAPEKEG		LLANTMSKMY		GHENGNSSSP		SPEEKGEAGD
AGPTMGLMPI		SPSDTAWPPA		PPPGQTVRPG		VKESLV

Funkcija

Natrijevi naponski kanali su transmembranski glikoproteinski kompleksi koji se sastoje od velike alfa podjedinice sa 24 transmembranska domena i jedne ili više regulatornih beta podjedinica. Odgovorni su za stvaranje i širenje akcijskih potencijala u neuronima i mišićima. Ovaj gen kodira jednog člana porodice gena alfa podjedinice natrijevog kanala. Eksprimira se u skeletnim mišićima, a mutacije ovog gena povezane su s nekoliko poremećaja miotonije i periodične paralize.^[8]

Klinički značaj

Periodična paraliza

U hipokalemiji periodične paralize, mutirani senzor napona čine argininski ostaci Na_v1.4. Senzor napona sadrži S4 alfa-heliksa svakog od četiri proteinska transmembranskog domena (I-IV) i sadrži ostatke baze koji omogućavaju ulazak samo pozitivnih natrijevih iona pri odgovarajućim naponima membrane, blokiranjem ili otvaranjem pore kanala. U pacijenata s ovim mutacijama, kanal ima smanjenu ekscitabilnost, a signali iz centralnog živčanog sistema nisu u stanju depolarizirati mišiće. Kao rezultat, mišić se ne može efikasno kontrahirati, što uzrokuje paralizu. Stanje je hipokalemijsko jer će niska koncentracija vanćelijslih kalijevih iona dovesti do brže ponovne polarizacije mišića do potencijala mirovanja, pa čak i ako se dogodi provodljivost kalcija, to se ne može održati. Teže je doseći prag kalcija na kojem se mišić može stezati, pa čak i ako se to postigne, vjerojatnije je da će se mišić opustiti. Zbog toga bi se smanjila mogućnost ako se koncentracije kalijevih iona održavaju na visokom nivou.^[10][11]

U hiperkalemijskoj periodičnoj paralizi javljaju se mutacije u ostacima između transmembranskih domena III i IV, koje čine kapiju brze inaktivacije Na_v1.4. Mutacije su također pronađene na citoplazmatskim petljama između S4 i S5 heliksnog domena II, III i IV, koji su mjesta vezanja vrata za inaktivaciju.^[12][13]

U pacijenata s njima kanal se ne može inaktivirati, održava se provodljivost natrija i mišić ostaje trajno kontrahiran. Budući da je krajnja motorna ploča depolarizirana, daljnji signali za stezanje nemaju učinka (paraliza). Stanje je hiperkalemijsko jer će visoka vanćelijska koncentracija kalijevih iona učiniti još nepovoljnije uvjete da kalij napusti ćeliju, kako bi repolarizirao kanal na potencijal mirovanja, a to dodatno produžava provodljivost natrija i održava mišiće kontraktiranim. Stoga bi se ozbiljnost stanja smanjila ako se vanćelijske (serumske) koncentracije kalijevih iona održavaju na niskom nivou.^[11]

Miotonija

Iste mutacije uzrokuju miotoniju i paralizu, ali razlika između ovih fenotipova ovisi o nivou natrijeve struje koja traje. Ako provodljivost fluktuira ispod praga napona za Na_v 1,4, tada će se natrijevi kanali na kraju moći zatvoriti i ponovo depolarizirati. Dakle, mišić ostaje kontraktiran duže nego što je normalno (miotonija), ali će se opustiti i moći će se ponovo kontrahirati u kratkom periodu. Ako se provodljivost smiri u stabilnom stanju s otvorenom natrijevom poraom i ne može se inaktivirati, tada se mišić uopće ne može opustiti i kontrola motornih funkcija je potpuno izgubljena (paraliza).

Reference

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000007314 - Ensembl, maj 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000001027 - Ensembl, maj 2017
3. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
4. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
5. Ptacek LJ, Trimmer JS, Agnew WS, Roberts JW, Petajan JH, Leppert M (Oct 1991). "Paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis map to the same sodium-channel gene locus". Am J Hum Genet. 49 (4): 851–4. PMC 1683172. PMID 1654742.
6. Ptacek LJ, George AL Jr, Griggs RC, Tawil R, Kallen RG, Barchi RL, Robertson M, Leppert MF (Jan 1992). "Identification of a mutation in the gene causing hyperkalemic periodic paralysis". Cell. 67 (5): 1021–7. doi:10.1016/0092-8674(91)90374-8. PMID 1659948. S2CID 12539865.
7. Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (Dec 2005). "International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels". Pharmacol Rev. 57 (4): 397–409. doi:10.1124/pr.57.4.4. PMID 16382098. S2CID 7332624.
8. "Entrez Gene: SCN4A sodium channel, voltage-gated, type IV, alpha subunit".
9. "UniProt, P35499". Pristupljeno June 17, 2021.
10. Rüdel R, Lehmann-Horn F, Ricker K, Küther G (februar 1984). "Hypokalemic periodic paralysis: in vitro investigation of muscle fiber membrane parameters". Muscle & Nerve. 7 (2): 110–20. doi:10.1002/mus.880070205. PMID 6325904. S2CID 25705002.
11. Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F (august 2005). "Muscle channelopathies and critical points in functional and genetic studies". The Journal of Clinical Investigation. 115 (8): 2000–9. doi:10.1172/JCI25525. PMC 1180551. PMID 16075040.
12. Rojas CV, Wang JZ, Schwartz LS, Hoffman EP, Powell BR, Brown RH (decembar 1991). "A Met-to-Val mutation in the skeletal muscle Na+ channel α-subunit in hyperkalaemic periodic paralysis". Nature. 354 (6352): 387–9. doi:10.1038/354387a0. PMID 1659668. S2CID 4372717.
13. Bendahhou S, Cummins TR, Kula RW, Fu YH, Ptácek LJ (april 2002). "Impairment of slow inactivation as a common mechanism for periodic paralysis in DIIS4-S5". Neurology. 58 (8): 1266–72. doi:10.1212/wnl.58.8.1266. PMID 11971097. S2CID 10412539.

Dopunska literatura

• Ackerman MJ, Clapham DE (1997). "Ion channels--basic science and clinical disease". N. Engl. J. Med. 336 (22): 1575–86. doi:10.1056/NEJM199705293362207. PMID 9164815.
• Wang JZ, Rojas CV, Zhou JH, et al. (1992). "Sequence and genomic structure of the human adult skeletal muscle sodium channel alpha subunit gene on 17q". Biochem. Biophys. Res. Commun. 182 (2): 794–801. doi:10.1016/0006-291X(92)91802-W. PMID 1310396.
• Ptacek LJ, Tawil R, Griggs RC, et al. (1992). "Linkage of atypical myotonia congenita to a sodium channel locus". Neurology. 42 (2): 431–3. doi:10.1212/wnl.42.2.431. PMID 1310531. S2CID 12480.
• McClatchey AI, Van den Bergh P, Pericak-Vance MA, et al. (1992). "Temperature-sensitive mutations in the III-IV cytoplasmic loop region of the skeletal muscle sodium channel gene in paramyotonia congenita". Cell. 68 (4): 769–74. doi:10.1016/0092-8674(92)90151-2. PMID 1310898. S2CID 31831830.
• George AL, Komisarof J, Kallen RG, Barchi RL (1992). "Primary structure of the adult human skeletal muscle voltage-dependent sodium channel". Ann. Neurol. 31 (2): 131–7. doi:10.1002/ana.410310203. PMID 1315496. S2CID 37892568.
• Ptácek LJ, George AL, Barchi RL, et al. (1992). "Mutations in an S4 segment of the adult skeletal muscle sodium channel cause paramyotonia congenita". Neuron. 8 (5): 891–7. doi:10.1016/0896-6273(92)90203-P. PMID 1316765. S2CID 41160865.
• McClatchey AI, McKenna-Yasek D, Cros D, et al. (1993). "Novel mutations in families with unusual and variable disorders of the skeletal muscle sodium channel". Nat. Genet. 2 (2): 148–52. doi:10.1038/ng1092-148. PMID 1338909. S2CID 12492661.
• McClatchey AI, Lin CS, Wang J, et al. (1993). "The genomic structure of the human skeletal muscle sodium channel gene". Hum. Mol. Genet. 1 (7): 521–7. doi:10.1093/hmg/1.7.521. PMID 1339144.
• Rojas CV, Wang JZ, Schwartz LS, et al. (1992). "A Met-to-Val mutation in the skeletal muscle Na+ channel alpha-subunit in hyperkalaemic periodic paralysis". Nature. 354 (6352): 387–9. doi:10.1038/354387a0. PMID 1659668. S2CID 4372717.
• George AL, Ledbetter DH, Kallen RG, Barchi RL (1991). "Assignment of a human skeletal muscle sodium channel alpha-subunit gene (SCN4A) to 17q23.1-25.3". Genomics. 9 (3): 555–6. doi:10.1016/0888-7543(91)90425-E. PMID 1851726.
• Fontaine B, Khurana TS, Hoffman EP, et al. (1990). "Hyperkalemic periodic paralysis and the adult muscle sodium channel alpha-subunit gene". Science. 250 (4983): 1000–2. doi:10.1126/science.2173143. PMID 2173143.
• Plassart E, Reboul J, Rime CS, et al. (1994). "Mutations in the muscle sodium channel gene (SCN4A) in 13 French families with hyperkalemic periodic paralysis and paramyotonia congenita: phenotype to genotype correlations and demonstration of the predominance of two mutations". Eur. J. Hum. Genet. 2 (2): 110–24. doi:10.1159/000472351. PMID 8044656. S2CID 7672692.
• Ptáĉek LJ, Tawil R, Griggs RC, et al. (1994). "Sodium channel mutations in acetazolamide-responsive myotonia congenita, paramyotonia congenita, and hyperkalemic periodic paralysis". Neurology. 44 (8): 1500–3. doi:10.1212/wnl.44.8.1500. PMID 8058156. S2CID 28470701.
• Heine R, Pika U, Lehmann-Horn F (1993). "A novel SCN4A mutation causing myotonia aggravated by cold and potassium". Hum. Mol. Genet. 2 (9): 1349–53. doi:10.1093/hmg/2.9.1349. PMID 8242056.
• Lerche H, Heine R, Pika U, et al. (1994). "Human sodium channel myotonia: slowed channel inactivation due to substitutions for a glycine within the III-IV linker". J. Physiol. 470: 13–22. doi:10.1113/jphysiol.1993.sp019843. PMC 1143902. PMID 8308722.
• George AL, Iyer GS, Kleinfield R, et al. (1993). "Genomic organization of the human skeletal muscle sodium channel gene". Genomics. 15 (3): 598–606. doi:10.1006/geno.1993.1113. PMID 8385647.
• Ptacek LJ, Gouw L, Kwieciński H, et al. (1993). "Sodium channel mutations in paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis". Ann. Neurol. 33 (3): 300–7. doi:10.1002/ana.410330312. PMID 8388676. S2CID 33366273.