SLX4

SLX4
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 4M7C, 4UYI, 4ZOU
Identifikatori
Aliasi	SLX4
Vanjski ID-jevi	OMIM: 613278 MGI: 106299 HomoloGene: 23770 GeneCards: SLX4
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 16 (čovjek)[1] Bend 16p13.3 Početak 3,581,181 bp[1] Kraj 3,611,606 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 16 (miš)[2] Bend 16 A1|16 2.34 cM Početak 3,979,105 bp[2] Kraj 4,003,770 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • GO:0010577 enzyme activator activity • endodeoxyribonuclease activity • crossover junction endodeoxyribonuclease activity • 5'-flap endonuclease activity • 3'-flap endonuclease activity Ćelijska komponenta • ERCC4-ERCC1 complex • nukleoplazma • međućelijske veze • Holliday junction resolvase complex • jedro • Telomera • citosol • Slx1-Slx4 complex Biološki proces • Popravak ekscizijom nukleotida • DNA recombination • positive regulation of t-circle formation • cellular response to DNA damage stimulus • DNA double-strand break processing involved in repair via single-strand annealing • Replikacija DNK • response to intra-S DNA damage checkpoint signaling • GO:0048554 positive regulation of catalytic activity • GO:0100026 Popravka DNK • interstrand cross-link repair • resolution of meiotic recombination intermediates • double-strand break repair via homologous recombination • meiotic DNA double-strand break processing • telomeric D-loop disassembly • t-circle formation • negative regulation of telomere maintenance via telomere lengthening Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	84464	52864
Ensembl	ENSG00000188827	ENSMUSG00000039738
UniProt	Q8IY92	Q6P1D7
RefSeq (mRNK)	NM_032444	NM_177472
RefSeq (bjelančevina)	NP_115820	NP_803423 NP_001389852 NP_001389853 NP_001389854 NP_001389855 NP_001389856 NP_001389857 NP_001389859 NP_001389860
Lokacija (UCSC)	Chr 16: 3.58 – 3.61 Mb	Chr 16: 3.98 – 4 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

SLX4 (znan i kao BTBD12 i FANCP) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 20. Uključen je u popravak DNK, gdje ima važnu ulogu u završnim koracima homologne rekombinacije.^[5] Mutacije u genu su povezane sa bolešću zvanom Fanconijeva anemija.^[6][7]

Verzija SLX4 prisutna kod ljudi i drugih sisara djeluje kao neka skela na kojoj drugi proteini formiraju nekoliko različitih multiproteinskih kompleksa. SLX1-SLX4 kompleks djeluje kao resolvazna Hollidayeva spojnica. Kao takav, kompleks cijepa veze između dva homologna hromosoma koje nastaju tokom homologne rekombinacije. Ovo omogućava da se dva povezana hromosoma razdvoje u dvije nepovezane dvolančane molekule DNK.^[8] SLX4 interaktivni protein stupa u interakciju sa SLX4 u procesu popravka DNK, posebno u popravci međulančanih unakrsnih veza.^[9] SLX4 se takođe povezuje sa RAD1, RAD10 i SAW1 u jednostruki put homologne rekombinacije.^[10] Funkcija popravka DNK SLX4 uključena je u osjetljivost na zračenje protonskog snopa.^[11]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 1.834 aminokiseline, a molekulska težina 200.012 Da.

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MKLSVNEAQL		GFYLGSLSHL		SACPGIDPRS		SEDQPESLKT		GQMMDESDED
FKELCASFFQ		RVKKHGIKEV		SGERKTQKAA		SNGTQIRSKL		KRTKQTATKT
KTLQGPAEKK		PPSGSQAPRT		KKQRVTKWQA		SEPAHSVNGE		GGVLASAPDP
PVLRETAQNT		QTGNQQEPSP		NLSREKTREN		VPNSDSQPPP		SCLTTAVPSP
SKPRTAQLVL		QRMQQFKRAD		PERLRHASEE		CSLEAAREEN		VPKDPQEEMM
AGNVYGLGPP		APESDAAVAL		TLQQEFARVG		ASAHDDSLEE		KGLFFCQICQ
KNLSAMNVTR		REQHVNRCLD		EAEKTLRPSV		PQIPECPICG		KPFLTLKSRT
SHLKQCAVKM		EVGPQLLLQA		VRLQTAQPEG		SSSPPMFSFS		DHSRGLKRRG
PTSKKEPRKR		RKVDEAPSED		LLVAMALSRS		EMEPGAAVPA		LRLESAFSER
IRPEAENKSR		KKKPPVSPPL		LLVQDSETTG		RQIEDRVALL		LSEEVELSST
PPLPASRILK		EGWERAGQCP		PPPERKQSFL		WEGSALTGAW		AMEDFYTARL
VPPLVPQRPA		QGLMQEPVPP		LVPPEHSELS		ERRSPALHGT		PTAGCGSRGP
SPSASQREHQ		ALQDLVDLAR		EGLSASPWPG		SGGLAGSEGT		AGLDVVPGGL
PLTGFVVPSQ		DKHPDRGGRT		LLSLGLLVAD		FGAMVNNPHL		SDVQFQTDSG
EVLYAHKFVL		YARCPLLIQY		VNNEGFSAVE		DGVLTQRVLL		GDVSTEAART
FLHYLYTADT		GLPPGLSSEL		SSLAHRFGVS		ELVHLCEQVP		IATDSEGKPW
EEKEAENCES		RAENFQELLR		SMWADEEEEA		ETLLKSKDHE		EDQENVNEAE
MEEIYEFAAT		QRKLLQEERA		AGAGEDADWL		EGGSPVSGQL		LAGVQVQKQW
DKVEEMEPLE		PGRDEAATTW		EKMGQCALPP		PQGQHSGARG		AEAPEQEAPE
EALGHSSCSS		PSRDCQAERK		EGSLPHSDDA		GDYEQLFSST		QGEISEPSQI
TSEPEEQSGA		VRERGLEVSH		RLAPWQASPP		HPCRFLLGPP		QGGSPRGSHH
TSGSSLSTPR		SRGGTSQVGS		PTLLSPAVPS		KQKRDRSILT		LSKEPGHQKG
KERRSVLECR		NKGVLMFPEK		SPSIDLTQSN		PDHSSSRSQK		SSSKLNEEDE
VILLLDSDEE		LELEQTKMKS		ISSDPLEEKK		ALEISPRSCE		LFSIIDVDAD
QEPSQSPPRS		EAVLQQEDEG		ALPENRGSLG		RRGAPWLFCD		RESSPSEAST
TDTSWLVPAT		PLASRSRDCS		SQTQISSLRS		GLAVQAVTQH		TPRASVGNRE
GNEVAQKFSV		IRPQTPPPQT		PSSCLTPVSP		GTSDGRRQGH		RSPSRPHPGG
HPHSSPLAPH		PISGDRAHFS		RRFLKHSPPG		PSFLNQTPAG		EVVEVGDSDD
EQEVASHQAN		RSPPLDSDPP		IPIDDCCWHM		EPLSPIPIDH		WNLERTGPLS
TSSPSRRMNE		AADSRDCRSP		GLLDTTPIRG		SCTTQRKLQE		KSSGAGSLGN
SRPSFLNSAL		WDVWDGEEQR		PPETPPPAQM		PSAGGAQKPE		GLETPKGANR
KKNLPPKVPI		TPMPQYSIME		TPVLKKELDR		FGVRPLPKRQ		MVLKLKEIFQ
YTHQTLDSDS		EDESQSSQPL		LQAPHCQTLA		SQTYKPSRAG		VHAQQEATTG
PGAHRPKGPA		KTKGPRHQRK		HHESITPPSR		SPTKEAPPGL		NDDAQIPASQ
ESVATSVDGS		DSSLSSQSSS		SCEFGAAFES		AGEEEGEGEV		SASQAAVQAA
DTDEALRCYI		RSKPALYQKV		LLYQPFELRE		LQAELRQNGL		RVSSRRLLDF
LDTHCITFTT		AATRREKLQG		RRRQPRGKKK		VERN

Modelni organizmi

Modelni organizmi su bili istaknuti u proučavanju funkcije SLX4. Identifikovan je 2001. tokom skrininga na smrtonosne mutacije u ćelijama Saccharomyces cerevisiae kojima nedostaje funkcionalna kopija proteina Sgs1. Na osnovu toga, SLX4 je grupiran sa nekoliko drugih proteina proizvedenih od SLX (sintetski letalni gen nepoznate funkcije).^[12]

Fenotip Slx4 nokaut-miševa

Svojstvo	Fenotip
Vijabilnost homozigota	Nenormalan
Plodnost	Nenormalan
Body weight	NeNormalan[13]
Anksioznost otvorenog polja	Normalan
Neurološka procjena	Normalan
Snaka stiska	Normalan
Test vruće ploče	Normalan
Dismorfologija	Nenormalan[14]
Indirektna kalorimetrija	Normalan
Test tolerancije glukoze	Normalan
Auditivni odgovor moždanog stabla	Normalan
DEXA	Nenormalan[15]
Radiografija	Nenormalan[16]
Tjelesna temperatura	Normalan
Morfologija oka	Nenormalan[17]
Klinička hemija	Normalan
Hematologija	Nenormalan[18]
Limfociti periferne krvi	Normalan
Mikronukleus test	Nenormalan
Težina srca	Nenormalan[19]
Histopatologija kože	Normalan
Histopatologija mozga	Normalan
Salmonella infekcija	Normalan[20]
Citrobacter infekcija	Normalan[21]
Svi testovi i analize urađenu su prtema izvoru:[22][23]

Uslovna linija nokaut-miševa, zvana Slx4^{tm1a(EUCOMM)Wtsi[24]} je generiran kao dio programa Međunarosnog konzorcija za nokaut-miševe, projekta mutageneze visoke propusnosti za generiranje i distribuciju životinjskih modela bolesti zainteresiranim naučnicima.^[25][26][27]

Mužjaci i ženke su podvrgnute standardiziranom fenotipskom pregledu kako bi se utvrdili efekti delecija.^[7][22] Dvadeset četiri testa obavljena su na mutantnim miševima i uočeno je deset značajnih abnormalnosti.^[22] Studija održivosti pri odbijanju je pokazala da je prisutno manje homozigotnih mutantnih životinja nego što je predviđeno Mendelovim omjerom. Homozigotne mutantne životinje oba spola bile su subfertilne, a homozigotne ženke su imale smanjenu tjelesnu težinu i dužinu, težinu srca, broj trombocita i masnu masu.^[28] Homozigoti oba spola su imali abnormalne veličine očiju, uske otvore za oči, defekte skeleta (uključujući skoliozu i fuziju pršljenova) i pokazali su povećanje nestabilnosti DNK što je pokazao mikronukleus test.^[22] Ova i daljnja analiza otkrila je fenotip miša za modeliranje ljudske genetičke bolesti, Fanconijeva anemija.^[7][28] Povezanost je potvrđena kada je otkriveno da pacijenti sa bolešću imaju mutacije u svom genu SLX4.^[6]

Reference

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000188827 - Ensembl, maj 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039738 - Ensembl, maj 2017
3. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
4. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
5. Klein, HL; Symington, LS (10. 7. 2009). "Breaking up just got easier to do". Cell. 138 (1): 20–22. doi:10.1016/j.cell.2009.06.039. PMID 19596231. S2CID 15429205.
6. Kim Y; Lach FP; Desetty R; Hanenberg H; Auerbach AD; Smogorzewska A (februar 2011). "Mutations of the SLX4 gene in Fanconi anemia". Nat. Genet. 43 (2): 142–6. doi:10.1038/ng.750. PMC 3345287. PMID 21240275.
7. van der Weyden L; White JK; Adams DJ; Logan DW (2011). "The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism". Genome Biol. 12 (6): 224. doi:10.1186/gb-2011-12-6-224. PMC 3218837. PMID 21722353.
8. Svendsen, JM; et al. (10. 7. 2009). "Mammalian BTBD12/SLX4 assembles a Holliday junction resolvase and is required for DNA repair". Cell. 138 (1): 63–77. doi:10.1016/j.cell.2009.06.030. PMC 2720686. PMID 19596235.
9. Zhang, Huimin; Chen, Zhen; Ye, Yin; Ye, Zu; Cao, Dan; Xiong, Yun; Srivastava, Mrinal; Feng, Xu; Tang, Mengfan; Wang, Chao; Tainer, John A. (4. 11. 2019). "SLX4IP acts with SLX4 and XPF-ERCC1 to promote interstrand crosslink repair". Nucleic Acids Research. 47 (19): 10181–10201. doi:10.1093/nar/gkz769. ISSN 1362-4962. PMC 6821277. PMID 31495888.
10. Mimitou, EP; Symington, LS (2. 9. 2009). "DNA end resection: Many nucleases make light work". DNA Repair. 8 (9): 983–995. doi:10.1016/j.dnarep.2009.04.017. PMC 2760233. PMID 19473888.
11. Liu, Q; Underwood, TA (1. 5. 2016). "Disruption of SLX4-MUS81 Function Increases the Relative Biological Effectiveness of Proton Radiation". Int J Radiation Oncol Biol Phys. 95 (1): 78–85. doi:10.1016/j.ijrobp.2016.01.046. PMC 4889010. PMID 27084631.
12. Mullen, JR; et al. (januar 2001). "Requirement for three novel protein complexes in the absence of the Sgs1 DNA helicase in Saccharomyces cerevisiae". Genetics. 157 (1): 103–118. doi:10.1093/genetics/157.1.103. PMC 1461486. PMID 11139495.
13. "Body weight data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
14. "Dysmorphology data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
15. "DEXA data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
16. "Radiography data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
17. "Eye morphology data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
18. "Haematology data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
19. "Heart weight data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
20. "Salmonella infection data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
21. "Citrobacter infection data for Slx4". Wellcome Trust Sanger Institute.
22. Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88 (S248). doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
23. Mouse Resources Portal, Wellcome Trust Sanger Institute.
24. "International Knockout Mouse Consortium".
25. Skarnes, W. C.; Rosen, B.; West, A. P.; Koutsourakis, M.; Bushell, W.; Iyer, V.; Mujica, A. O.; Thomas, M.; Harrow, J.; Cox, T.; Jackson, D.; Severin, J.; Biggs, P.; Fu, J.; Nefedov, M.; De Jong, P. J.; Stewart, A. F.; Bradley, A. (2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–342. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
26. Dolgin E (juni 2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.
27. Collins FS; Rossant J; Wurst W (januar 2007). "A mouse for all reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
28. Crossan GP, van der Weyden L, Rosado IV, et al. (februar 2011). "Disruption of mouse Slx4, a regulator of structure-specific nucleases, phenocopies Fanconi anemia". Nat. Genet. 43 (2): 147–52. doi:10.1038/ng.752. PMC 3624090. PMID 21240276.

Vanjski linkovi