Azatioprina

Infotaula de fàrmacAzatioprina
Malaltia objectecolitis ulcerosa, artritis reumatoide, lupus eritematós sistèmic, esclerosi múltiple, malaltia autoimmunitària, púrpura trombocitopènica idiopàtica, colitis de Crohn, miastènia greu, hepatitis autoimmunitària i malaltia de Crohn Modifica el valor a Wikidata
Dades clíniques
Risc per l'embaràscategoria D per a l'embaràs a Austràlia i categoria D per a l'embaràs als EUA Modifica el valor a Wikidata
Grup farmacològicanàleg de nucleòsids, purines (en) Tradueix i thiopurine (en) Tradueix Modifica el valor a Wikidata
Codi ATCL04AX01 Modifica el valor a Wikidata
Dades químiques i físiques
FórmulaC9H7N7O2S Modifica el valor a Wikidata
Massa molecular277,038193 Da Modifica el valor a Wikidata
Identificadors
Número CAS446-86-6 Modifica el valor a Wikidata
PubChem (SID)2265 Modifica el valor a Wikidata
IUPHAR/BPS7120 Modifica el valor a Wikidata
DrugBankDB00993 Modifica el valor a Wikidata
ChemSpider2178 Modifica el valor a Wikidata
UNIIMRK240IY2L Modifica el valor a Wikidata
KEGGC06837 i D00238 Modifica el valor a Wikidata
ChEBI2948 Modifica el valor a Wikidata
ChEMBLCHEMBL1542 Modifica el valor a Wikidata
AEPQ100.006.525

L'azatioprina (AZA), és un profàrmac, emparentat amb la mercaptopurina. Totes dues s'acostumen a denominar conjuntament tiopurines, i s'usen com agents immunosupressors, en l'actualitat preferentment en el tractament de malalties en què el sistema immunitari està activat de manera equivocada, i per tant, cal modular-ho. Alguns exemples són l'artritis reumatoide, la malaltia de Crohn, la colitis ulcerosa, l'hepatitis autoimmunitària l'esclerosi múltiple i d'altres malalties. En anys anteriors, va ser un medicament bàsic en els trasplantaments d'òrgans, associada a esteroides o d'altres agents. Ara com ara, se n'utilitza menys en aquesta indicació, però encara és important. Va ser la primera medicació que es va mostrar efectiva en l'augment de la supervivència en els trasplantaments de ronyó, cor i fetge.[1][2] S'administra per via oral o per injecció intravenosa.[2]

És un dels fàrmacs inclosos en la llista de medicaments essencials de l'Organització Mundial de la Salut.[3]

Història

[modifica]

George Herbert Hitchings i Gertrude Elion van sintetitzar l'azatioprina per primer cop el 1957 (anomenada BW 57-322), amb l'inteció de produir mercaptopurina (6-MP) una forma metabòlicament activa però emmascarada, i inicialmente emprada en quimioteràpia.[4][5][6]

Robert Schwartz va investigar l'efecte de la 6-MP sobre la resposta immune el 1958 i va descobrir que suprimia fortament la formació d'anticossos quan s'administra a conills conjuntament amb antígens.[7] Seguint el treball realitzat per Peter Medawar i Gertrude Elion en la descoberta de la base immunològica del rebuig de teixits i òrgans trasplantats, i les investigacions de Schwartz, sobre la 6-MP, Roy Calne, el pioner britànic en el trasplantament, va introduir la 6-MP com un immunosupressor experimental per als trasplans de ronyó i de cor.[8] Quan Calne li va demanar a Elion que investiguessis els composts relacionats, va suggerir l'azatioprina, que posteriorment va resultar ésser superior en eficàcia i menys tòxica per a la medul·la òssia- per Calne.[4][9] El 5 d'abril de 1962, amb tractaments que consistien en azatioprina i prednisona, el trasplantament de ronyons a receptors no relacionats va tenir èxit per primera vegada.[9][10]

Durant molts anys, aquest tipus de teràpia dual amb azatioprina i glucocorticoides va ser el tractament antirebuig estàndard, fins que la ciclosporina es va introduir en la pràctica clínica -per Calne també- el 1978. La ciclosporina ha substituït algunes de les utilitzacions de l'azatioprina a causa d'un major temps de supervivència, sobretot en els trasplantaments relacionats amb el cor.[11][12][13] D'altra banda, malgrat ser considerablement més car, el micofenolat de mofetil és cada vegada més utilitzat en lloc de l'azatioprina en el trasplantament d'òrgans, ja que s'associa amb menys supressió de la medul·la òssia, un menor nombre d'infeccions oportunistes, i també una més petita incidència de rebuig agut.[14][15]

Química

[modifica]

L'azatioprina és una tiopurina unida a un segon heterocicle -un derivat d'imidazole- a través d'un tioèter. És sòlid de color groc pàl·lid, amb un gust lleugerament amarg i un punt de fusió a 238-245 º C. És pràcticament insoluble en aigua i solament lleugerament soluble en dissolvents lipòfils com ara cloroform, etanol i èter dietílic. Es dissol en solucions aquoses alcalines, on s'hidrolitza a 6mercaptopurina.[16]

L'azatioprina es va sintetitzar a partir de 5-clor-1-metil-4-nitro-1H-imidazole i 6-mercaptopurina en dimetilsulfòxid (DMSO). [69] La síntesi del primer comença amb una amida de metilamina i oxalat de dietil, que després se ciclitza i se cloritza amb pentaclorur de fòsfor;[17] el grup nitro s'introdueix amb àcid nítric i sulfúric. The whole process of azathioprine synthesis

Referències

[modifica]
  1. ↑ Axelrad, JE; Lichtiger, S; Yajnik, V «Inflammatory bowel disease and cancer: The role of inflammation, immunosuppression, and cancer treatment.». World journal of gastroenterology, 22, 20, 28-05-2016, pàg. 4794–801. DOI: 10.3748/wjg.v22.i20.4794. PMC: 4873872. PMID: 27239106.
  2. ↑ 2,0 2,1 «Azathioprine». The American Society of Health-System Pharmacists. [Consulta: 8 desembre 2016].
  3. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)». World Health Organization, 01-04-2015. [Consulta: 12 maig 2017].
  4. ↑ 4,0 4,1 Elion, G. «The purine path to chemotherapy». Science, 244, 4900, 1989, pàg. 41-47. DOI: 10.1126/science.2649979. PMID: 2649979.
  5. ↑ Elion, G. B.; Callahan, S. W.; Hitchings, G. H.; Rundles, R. W. «The metabolism of 2-amino-6-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thiopurine (B.W. 57-323) in man». Cancer chemotherapy reports. Part 1, 8, 1960, pàg. 47–52. PMID: 13849699.
  6. ↑ Thiersch, J. B. «Effect of 6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine and 2-amino-6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine on the rat litter in utero». Journal of reproduction and fertility, 4, 3, 1962, pàg. 297–302. DOI: 10.1530/jrf.0.0040297. PMID: 13980986.
  7. ↑ Schwartz, R.; Stack, J.; Dameshek, W. «Effect of 6-mercaptopurine on antibody production». Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine, 99, 1, 1958, pàg. 164–167. DOI: 10.3181/00379727-99-24281. PMID: 13601801.
  8. ↑ Calne, R. Y. «The rejection of renal homografts». The Lancet, 275, 7121, 1960, pàg. 417–418. DOI: 10.1016/S0140-6736(60)90343-3.
  9. ↑ 9,0 9,1 Patel, A. A.; Swerlick, R. A.; McCall, C. O. «Azathioprine in dermatology: The past, the present, and the future». Journal of the American Academy of Dermatology, 55, 3, 2006, pàg. 369–389. DOI: 10.1016/j.jaad.2005.07.059. PMID: 16908341.
  10. ↑ Murray, J. E.; Merrill, J. P.; Harrison, J. H.; Wilson, R. E.; Dammin, G. J. «Prolonged Survival of Human-Kidney Homografts by Immunosuppressive Drug Therapy». New England Journal of Medicine, 268, 24, 1963, pàg. 1315–1323. DOI: 10.1056/NEJM196306132682401. PMID: 13936775.
  11. ↑ Bakker, R. C.; Hollander, A. A. M. J.; Mallat, M. J. K.; Bruijn, J. A.; Paul, L. C.; De Fijter, J. W. «Conversion from cyclosporine to azathioprine at three months reduces the incidence of chronic allograft nephropathy». Kidney International, 64, 3, 2003, pàg. 1027–1034. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2003.00175.x. PMID: 12911553.
  12. ↑ Henry, M. L.; Sommer, B. G.; Ferguson, R. M. «Beneficial effects of cyclosporine compared with azathioprine in cadaveric renal transplantation». The American Journal of Surgery, 150, 5, 1985, pàg. 533–536. DOI: 10.1016/0002-9610(85)90431-3.
  13. ↑ Modry, D. L.; Oyer, P. E.; Jamieson, S. W.; Stinson, E. B.; Baldwin, J. C.; Reitz, B. A.; Dawkins, K. D.; McGregor, C. G.; Hunt, S. A. «Cyclosporine in heart and heart-lung transplantation». Canadian Journal of Surgery, 28, 3, 1985, pàg. 274–280, 282. PMID: 3922606.
  14. ↑ Remuzzi, G.; Lesti, M.; Gotti, E.; Ganeva, M.; Dimitrov, B.; Ene-Iordache, B.; Gherardi, G.; Donati, D.; Salvadori, M. «Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial». The Lancet, 364, 9433, 8-2004, pàg. 503–12. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16808-6. PMID: 15302193.
  15. ↑ Woodroffe R; Yao G; Meads C; Bayliss S; Ready A «Clinical and cost-effectiveness of newer immunosuppressive regimens in renal transplantation: a systematic review and modelling study». Health Technol Assess, 9, 21, 2005, pàg. 1–194. PMID: 15899149.
  16. ↑ Arzneistoff-Profile (en alemany). 2. 25th. Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag, 2011. ISBN 978-3-7741-9846-3. 
  17. ↑ Blicke, F. F.; Godt, H. C. «Diuretics. I. 3-Substituted Paraxanthines». Journal of the American Chemical Society, 76, 14, 1954, pàg. 3653–3655. DOI: 10.1021/ja01643a015.