Für die Hauptrollen in den Fernsehfilmen Toter Mann (2002) und Wolfsburg (2003), die ihre langjährige Zusammenarbeit mit dem Regisseur Christian Petzold begründeten, wurde sie jeweils mit dem Adolf-Grimme-Preis ausgezeichnet. Mit Doris Dörries Komödie Nackt und Hermine Huntgeburths Afrika-Epos Die weiße Massai war sie auch im kommerziellen Kino erfolgreich. Die Titelrolle in der Buchverfilmung Die weiße Massai, dem mit über zwei Millionen Zuschauern meistbesuchten deutschen Film 2005,[5] brachte ihr den Bayerischen Filmpreis als beste Darstellerin ein.
2006 spielte sie in Christian Petzolds Drama Yella die Titelfigur einer jungen Frau aus einer ostdeutschen Kleinstadt, die nach einer gescheiterten Ehe ihr Glück im Westen sucht. Dafür wurde Hoss 2007 auf den Filmfestspielen von Berlin mit dem Silbernen Bären als Beste Darstellerin geehrt – sie wurde dabei der späteren Oscar-Preisträgerin Marion Cotillard(La vie en rose) vorgezogen. Monate später erhielt sie für Yella auch den Deutschen Filmpreis 2008.
2008 folgte die vierte Zusammenarbeit mit Christian Petzold bei dem Spielfilm Jerichow. Das Drama handelt von einem aus Afghanistan heimgekehrten Soldaten, der sich auf eine Affäre mit einer verheirateten Frau einlässt. Der Film, in dem in weiteren Rollen Benno Fürmann und Hilmi Sözer zu sehen sind, erhielt 2008 eine Einladung in den Wettbewerb der 65. Filmfestspiele von Venedig.[6] Im selben Jahr spielte sie unter der Regie von Max Färberböck die Rolle der Anonyma in dem gleichnamigen Film, deren Schicksal stellvertretend für die zahlreichen in den letzten Tagen des Zweiten Weltkriegs vergewaltigten Frauen erzählt wird. In einem Interview mit Galore Ende 2008 äußerte Hoss, trotz ihrer vielen Engagements und Erfolge bestünden die Film-Produzenten und Regisseure nach wie vor auf ihrem Casting vor einer Filmbesetzung.[7]
2011 wurde sie in die Wettbewerbsjury der 61. Internationalen Filmfestspiele von Berlin berufen. Erneut unter der Regie von Christian Petzold übernahm sie die Titelrolle in dem in der DDR angesiedelten Spielfilm Barbara, der ein Jahr später auf der Berlinale preisgekrönt wurde. Für ihre Darstellung der Kinderärztin, die unter ständiger Stasi-Bedrohung ihre Flucht in den Westen plant, erhielt Hoss eine Nominierung für den Europäischen Filmpreis 2012. Mit ihrer nächsten Filmarbeit, Thomas Arslans Western Gold, war sie 2013 erneut im Wettbewerb der Berlinale vertreten.
Nach 15-jährigem Engagement am Deutschen Theater wechselte Hoss zur Spielzeit 2013/2014 innerhalb von Berlin an die Schaubühne am Lehniner Platz, deren Leiter Thomas Ostermeier sie seit der gemeinsamen Zeit an der Ernst-Busch-Hochschule kennt.[8]
2014 nahm sie mit der britischen Band Manic Street Preachers das Lied Europa geht durch mich auf. Im Juni 2014 trat sie mit der Band beim Glastonbury Festival auf.[9] Bis 2017 spielte sie außerdem in einer Nebenrolle die deutsche BND-Mitarbeiterin Astrid in der US-Spionageserie Homeland.
Nina Hoss unterstützt die Aktion Deine Stimme gegen Armut. Sie ist zudem Terre-des-Femmes-Botschafterin und engagiert sich gegen weibliche Genitalverstümmelung,[13] sie sagt: „Für mich ist Genitalverstümmelung Folter, eines der schlimmsten Verbrechen, die im Namen der sogenannten Ehre auf dieser Erde geschehen. Ich träume davon, dass es möglich sein wird, diese Form der Herrschaft über Frauen aufzugeben.“[14] In Fortführung der Arbeit ihres Vaters kämpft sie als Sonderbotschafterin des Bundesstaates Pará in Brasilien gegen die Zerstörung des Regenwaldes und für die Verbesserung der Lebensverhältnisse der dort lebenden Indios.[15]
2004 und 2010 wurde Nina Hoss von den Grünen in die Bundesversammlung zur Wahl des Bundespräsidenten entsandt.
Manfred Hobsch, Ralf Krämer, Klaus Rathje: Filmszene D. Die 250 wichtigsten jungen deutschen Stars aus Kino und TV. Schwarzkopf & Schwarzkopf, Berlin 2004, ISBN 3-89602-511-2, S. 190 ff.
Karin Theis-Sina: Nina Hoss. Schauspielerin. In: Lauter Frauen. Aufgespürt in Baden-Württemberg. 47 Porträts, Stuttgart: Theiss 2000, ISBN 3-8062-1525-1, S. 71–74.