רפאל משולם

רפאל משולם
לידה 5 בנובמבר 1930
סופיה, ממלכת בולגריה עריכת הנתון בוויקינתונים
פטירה 9 במרץ 2023 (בגיל 92)
ירושלים עריכת הנתון בוויקינתונים
ענף מדעי כימיה
מקום מגורים בולגריה, ישראל
מקום קבורה הר המנוחות עריכת הנתון בוויקינתונים
מקום לימודים מכון ויצמן למדע עריכת הנתון בוויקינתונים
מנחה לדוקטורט פרנץ זונדהיימר עריכת הנתון בוויקינתונים
מוסדות מכון ויצמן למדע עריכת הנתון בוויקינתונים
פרסים והוקרה חתן פרס ישראל לחקר הכימיה לשנת התש"ס 2000
תרומות עיקריות
הבהרת מבנהו ופעילותו של הקנבינואיד
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית

רפאל משולם (5 בנובמבר 1930 – 9 במרץ 2023) היה כימאי ישראלי, פרופסור במחלקה לחומרי טבע בבית הספר לרוקחות שבפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית בירושלים, רקטור האוניברסיטה בשנים 1979–1982, חבר האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים משנת 1994, וחתן פרס ישראל לחקר הכימיה לשנת תש"ס 2000. חקר תרופות וחומרי טבע, מגלה החומר הפעיל בקנאביס, ה-THC.

ביוגרפיה

[עריכת קוד מקור | עריכה]

רפאל משולם נולד בסוף שנת 1930 בסופיה שבבולגריה. אביו, ד"ר מורנו משולם, היה רופא, מנהל בית החולים היהודי בסופיה ונשיא ההסתדרות הציונית "מכבי" (בבולגריה). משולם למד בילדותו בבית הספר האמריקאי בסופיה (אנ')[1]. עם פרוץ מלחמת העולם השנייה, כשבולגריה חברה לגרמניה, נדדה המשפחה מכפר לכפר כשאביו משמש כרופא במקומות נידחים, כעבור זמן נשלח אביו למחנה ריכוז בבולגריה ושוחרר לקראת סיום המלחמה. רפאל משולם למד הנדסה כימית במשך שנה, ב-1949 עלתה המשפחה לישראל. ב-1952 קיבל תואר שני בביוכימיה מהאוניברסיטה העברית.

קריירה

[עריכת קוד מקור | עריכה]

בעת שירותו הצבאי בשנים 1953–1956 ערך מחקר על קוטלי חרקים. בשנים 1956–1958 עשה דוקטורט במכון ויצמן, והיה מראשוני המוכתרים בתואר דוקטור על ידי מכון ויצמן[2]. נושא עבודת הדוקטור שלו היה סינתזה של סטרואידים והיא נערכה בהדרכתו של פרופסור פרנץ זונדהיימר. בשנים 1959–1960 עשה פוסט-דוקטורט במכון רוקפלר בניו יורק במחקר על מבנה הטרפנים. בשנים 1960–1965 עבד כחוקר במכון ויצמן למדע, וחקר את הכימיה של חומרים טבעיים, בכללם קנבנואידים, טרפנים, ואלקלואידים. ב-1966 הוא הועלה לדרגת חוקר בכיר[3] ובסוף אותה שנה הצטרף לסגל האוניברסיטה העברית בירושלים, כמרצה אורח לרוקחות[4]. בשנת 1967 הוא קיבל מענק מחקר מהמכון לבריאות הנפש בארצות הברית להמשך מחקריו על החשיש[5]. בשנת 1968 מונה לפרופסור חבר[6] וב-1972 לפרופסור מן המניין. ב-1975 הופקד על הקתדרה על שם ליונל יעקובסון לכימיה רפואית, בשנים 1979–1982 כיהן כרקטור האוניברסיטה העברית[7], בשנים 1983–1985 כפרו-רקטור. בשנת 1982 שהה כפרופסור אורח באוניברסיטת אוהיו, בשנים 1993–1994 שהה כפרופסור אורח במחלקה לפרמקולוגיה בקולג' לרפואה של ריצ'מונד.

בשנים 1999–2000 כיהן כנשיא חברת מחקר הקנבנואידים הבינלאומית. מאז שנת 2007 ועד 2018 שימש כיו"ר החטיבה למדעי הטבע באקדמיה הלאומית הישראלית למדעים.

חיים אישיים

[עריכת קוד מקור | עריכה]

רפאל משולם נפטר ב-9 במרץ 2023. הותיר אחריו אישה, דליה לבית בורוביץ[8], בן, שתי בנות, ושבעה נכדים.

מחקריו

[עריכת קוד מקור | עריכה]

ב-1963 החל רפאל משולם לעבוד על מרכיבי צמח הקנאביס, ממנו מיוצרים החשיש והמריחואנה. אף על פי שהקנאביס היה ועודנו הסם הבלתי חוקי הנפוץ ביותר בשימוש בחלקים רבים של העולם לאורך מאות שנים, הרי שהכימיה והביולוגיה שלו לא היו ידועות עד שמשולם התחיל את מחקריו. המרכיבים הפסיכואקטיביים של הקנאביס לא בודדו בצורתם הטהורה, והמבנה הכימי לא הוסבר. היה זה בניגוד גמור לידע הקיים על מורפין וקוקאין, שני הסמים הבלתי-חוקיים הנפוצים האחרים, שבודדו כבר במאה ה-19. משולם בודד את החומר הפעיל בחשיש ובהמשך גילה חומרים בגוף האדם הנקשרים לקולטנים הקנבינואידים, ומהווים מערכת העברת אותות (neurotransmission) חדשה. את החשיש למחקריו קיבל ממשטרת ישראל, שהחרימה אותו ממבריחים[9]. משולם פרסם מעל 450 מאמרים מדעיים, פרקים בספרים וסקירות, רובם על מערכת הקנבינואידים וערך שלושה ספרים על הנושא.

הבהרת מבנהו ופעילותו של הקנבינואיד

[עריכת קוד מקור | עריכה]

ב-1963 פרסם רפאל משולם את המבנה והסטראוכימיה של קנאבידיול (CBD), מרכיב ראשי לא-פסיכואקטיבי של קנאביס[10]. ב-1964 הוא פרסם, ביחד עם יחיאל גאוני, וחביב אדרעי את הבידוד הראשון של מרכיב קנאביס פסיכואקטיבי טהור, Δ9-tetrahydrocannabinol‏ (Δ9-THC), והסביר את מבנהו[11]. מאוחר יותר זיהו משולם וגאוני קנבינואידים טבעיים נוספים רבים, והבהירו את הקונפיגורציה של Δ9-THC[12]. תוך שנים מועטות דיווחו משולם וגאוני על הסינתזה הראשונה של ה-THC[13][14] ואלו של קנבינואידים רבים המצויים בצמח[15]. ה-THC מזוהה היום כמרכיב הפסיכואקטיבי היחידי של הקנאביס והוא נושא לאלפים רבים של פרסומים בכימיה, פרמקולוגיה, ביוכימיה, פיזיולוגיה, פסיכולוגיה ורפואה.

ב-1970 דיווח רפאל משולם על הבידוד הראשון של מטבוליט THC אקטיבי בגוף האדם, במסגרת עבודת הדוקטורט של פרופ' צבי בן צבי[16], ומאוחר יותר, בשיתוף עם קבוצות בארצות הברית, קנדה ושוודיה זיהה מטבוליטים רבים נוספים[17]. כמה מהמטבוליטים של ה-THC הם אקטיביים פרמקולוגית ותורמים לפרופיל הפרמקולוגי של ה-THC. בשיתוף עם קבוצה יפנית הבהיר משולם את תהליך יצירת ה-THC בצמח הקנאביס סאטיבה[18]. הבהרת הבסיס הכימי של פעילות הקנבינואיד הייתה בעלת חשיבות רבה בהבנתנו את פעולת סם זה[19].

במהלך שנות השמונים המשיך רפאל משולם בעבודתו על המתרחש במבנה הפעיל בסדרת הקנבינואידים[20] ועל היבטים ביוכימיים ופרמקולוגיים שונים של THC ויזם ניסויים קליניים עם THC וקנבינידיול (CBD) בשיתוף עם קלינאים. כך, בהתבסס על ההשוואה המבנית עם הפניטואין[21], נחקר ה-CBD בהצלחה כחומר אנטי-אפילפטי במודלים של חיות[22], שהוביל לניסוי קליני מוצלח[23]. CBD הוכח כחומר נוגד חרדה[24], מגן על הלב[25], מונע בחילה[26], מסייע לשינה[27], נוגד סוכרת תלוית אינסולין[28] וכבעל השפעה אנטי-דלקתית במודלים של בעלי חיים הלוקים בדלקת מפרקים שגרונית[29]. ב-1987 יזם רפאל משולם, בשיתוף פעולה עם פרופ' א אברהמוב, ניסוי קליני עם Δ8-THC (איזומר יציב יותר של Δ9-THC) בילדים שעברו טיפולים כימותרפיים נגד סרטן. החומר מנע לחלוטין בחילות והקאות[30]. Δ8-THC נמצא יעיל גם במודל של בעלי חיים הלוקים בטרשת נפוצה[31]. Δ9-THC נמצא בשימוש קליני נגד בחילות והקאות במטופלים בכמותרפיה.

גילוי ה-CB1, האנאנדמיד וה-arachidonoyl L-serine

[עריכת קוד מקור | עריכה]

ב-1989 ביסס רפאל משולם את התפיסה שפעילות מסגנון ה-THC היא תלוית מבנה תלת-ממדי (סטריאוספציפית)[32]. הבחנה זו, שהייתה בניגוד לרעיונות המקובלים שקדמו לה, הייתה אחד מהגורמים שהובילו לגילוי החשוב (בידי קבוצות אחרות) של קולטן ספציפי של קנבינואיד (ידוע כ-CB1). מכיוון שברור שקולטנים אינם נוכחים במערכות ביולוגיות על מנת לפעול באמצעות מפעילים חיצוניים, יזם משולם פרויקט שמטרתו הייתה זיהויו של מתווך (טרנסמיטור) קנבינואידי במוח. ב-1992 בודדו משולם וקבוצתו מרכיב חדש מהמוח, אותו כינה אנאנדמיד (Anandamide)[33]. האננדמיד שהוא נגזרת של חומצה שומנית, שונה במבנהו מהקנבינואיד הצמחי, והוא בעל אותו פרופיל פעילות כמו ה-THC[34]. פרסום זה צוטט יותר מ-4000 פעמים בספרות המדעית. קבוצתו של משולם בודדה אנדו-קנבינואיד נוסף מהטחול (2-arachidonoyl (glycerol‏ (2-AG)[35]. פרסום זה צוטט למעלה מ-930 פעמים. האננדמיד וה-2-AG הם שני האנדו-קנבינואידים העיקריים שזוהו. מחקר זה לא רק שסייע לבסס את אופן הפעילות של הקנבינואידים, אלא גם קידם את ההבנה של הקואורדינציה הגסה, התיאבון, הזיכרון והרגשות, כפי שעבודותיהן של קבוצות רבות מראות את המעורבות של האנדוקנבינואיד בתהליכים כאלה[36].

ב-2006 זיהתה קבוצתו של רפאל משולם אנדו-קנבינואיד נוסף, הarachidonoyl L-serine[37]. הוא אינו קשור לקולטנים הידועים של קנבינואיד, אבל הוא כנראה ליגנד אנדוגני של קולטן קנבינואידי חדש, הגורם להרחבת כלי הדם. משולם דיווח ביחד עם עמיתו פרופ' איתי באב אודות מרכיב דמוי קנבנואיד המפחית אוסטאופורוזיס (הרס של עצם).

פעילות האנדוקנבינואיד

[עריכת קוד מקור | עריכה]

המחקר במעבדתו של רפאל משולם, במיוחד בשיתוף פעולה עם קבוצות אחרות בישראל ומחוצה לה, סייע להבהיר את חשיבות הקנבינואידים של הצמח והאנדו-קנבינואידים בתהליכים פיזיולוגיים רבים ובמצבים פתולוגיים כגון הגנה עצבית (neuroprotection)[38], שינה[39], הרחבת כלי הדם[37], סרטן[40], דלקת[41], הנקה[42], בניית עצמות[43] conditioning[44], וסוכרת תלוית אינסולין.

המערכת האנדוקנבינואידית היא מערכת העברת אותות (neurotransmission) חדשה יחסית, בעלת פעילות מוחית והשפעה על מגוון תפקודים ומערכות בגוף האדם. גילויה של המערכת האנדוקנבינואידית וחקר תפקידיה בגוף על ידי רפאל משולם, סייעו לפתוח שטח חדש בביוכימיה ובחקר המוח.

יישומי מחקריו

[עריכת קוד מקור | עריכה]

מספר חברות מפתחות היום תרופות הקשורות למערכת האנדוקנבינואידית. ה-THC כבר אושר כתרופה נגד הקאות הנגרמות על ידי טיפול כימותרפי ולהגברת התיאבון בחולי סרטן ואיידס. חברה בריטית, GW, הציגה תרסיס של THC ו-CBD לטיפול בכאב ולטיפול בהשפעותיה של טרשת נפוצה. חברה ישראלית מפתחת תרופה נגד סרטן המבוססת על cannabinoid quinone[45] וחברה ישראלית אחרת מפתחת חומרים קנבינואידים כנוגדי דלקת[41], המבוססים על עבודתו של משולם.

פרסים, אותות כבוד וחברויות

[עריכת קוד מקור | עריכה]
  • 2019 – פרס הארווי
  • 2019 - דוקטור לשם כבוד, מטעם מכון ויצמן למדע.
  • 2014 – נבחר על ידי הג'רוזלם פוסט כאחד מחמישים היהודים המשפיעים ביותר בעולם[46].
  • 2013 – דוקטור לשם כבוד, מטעם אוניברסיטת בן-גוריון בנגב[47].
  • 2012 – פרס א.מ.ת[48]
  • 2012 – פרס רוטשילד לשנת ה'תשע"ב (2012) במדעי הכימיה ובמדעי הפיזיקה[49].
  • 2011 – פרס המכון הלאומי לחקר הסמים, ארצות הברית, NIDA Discovery Award
  • 2009 – פרס החברה הישראלית לכימיה עבור מצוינות במחקר, ירושלים.
  • 2007 – פרס מיוחד עבור "עבודה יוצאת דופן בקנבנואידים ומערכת האנדוקנבנואידים" מטעם איגוד הקנבנואידים ברפואה (IACM), בקולון.
  • 2006 – פרס עבור מפעל חיים, מטעם הקולג' האירופאי לנוירופסיכופרמקולוגיה (ECNP), בפריז.
  • 2006 – דוקטור לשם כבוד, מטעם אוניברסיטת קומפלוטנסה במדריד.
  • 2005 – פרס על שם הנרייטה סולד עבור הישגים במחקר הרפואי, מטעם עיריית תל אביב.
  • 2004 – פרס היינריך וילנד על קידום המחקר על "הליפידים והחומרים הקרובים בשדה הכימיה, ביוכימיה, פיזיולוגיה ורפואה קלינית", במינכן שבגרמניה.
  • 2002 – נבחר כחבר כבוד בחברה הישראלית לפיזיולוגיה ולפרמקולוגיה.
  • 2001 – דוקטור לשם כבוד מטעם אוניברסיטת המדינה של אוהיו.
  • 2000 – פרס אריאנס מטעם החברה הפרמקולוגית ההולנדית.
  • 2000 – פרס ישראל לחקר הכימיה.
  • 1999 – החברה הבינלאומית לחקר הקנאבנואידים (ICRS) יסדה פרס שנתי על שמו של רפאל משולם לחקר הקנאבינואיד.
  • 1998 – פרס דייוויד בלום, מטעם האוניברסיטה העברית, עבור "מצוינות במחקר פרמקלוגי".
  • 1998 – מדליית הנוש, מטעם החברה הכימית הצ'כית כאות הוקרה לתרומה לחקר הקנאביס.
  • 1997 – פרס האנף, עבור "גילוי ה-THC והמחקר המתמשך על הקנאביס – אנאנדמיד".
  • 1994 – נבחר כחבר האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים.
  • 1994 – פרס קולטהוף לכימיה מהטכניון.
  • 1964 – פרס סומך זקס עבור המחקר הטוב ביותר של מדען מתחת לגיל 35 במכון ויצמן[9].

קישורים חיצוניים

[עריכת קוד מקור | עריכה]
ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא רפאל משולם בוויקישיתוף

הערות שוליים

[עריכת קוד מקור | עריכה]
  1. ^ פרופ' רפאל משולם מסכם קריירה: "המחקר בישראל היה תענוג גדול", באתר ‏מאקו‏, 29 ביולי 2022
  2. ^ תואר דוקטור הוענק לראשונה במכון וייצמן, הצופה, 25 בפברואר 1959
  3. ^ מינויים והעלאות במכון ווייצמן, הצופה, 13 ביוני 1966
  4. ^ העלאות ומינויים באוניברסיטה, מעריב, 5 בדצמבר 1966
  5. ^ מענק לחוקר מרכיבי החשיש, דבר, 26 במרץ 1967
  6. ^ העלאות באוניברסיטה העברית, על המשמר, 24 ביוני 1968
  7. ^ פרופ' רפאל משולם נבחר לרקטור האוניברסיטה העברית, דבר, 18 במאי 1979
  8. ^ פרסום נישואין, לתל אביב יפו והמחוז, הצופה, 24 ביולי 1955
  9. ^ 1 2 מבריחים מספקים חומר למדענים, על המשמר, 29 באפריל 1964
  10. ^ R. Mechoulam and Y. Shvo. The structure of cannabidiol. Tetrahedron, 19, 2073-2078 (1963).
  11. ^ Y. Gaoni and R. Mechoulam. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J. Amer. Chem. Soc., 86, 1646-1647 (1964).
  12. ^ 1. R. Mechoulam. Marihuana chemistry. Review. Science, 168, 1159- 1166 (1970).
  13. ^ R. Mechoulam, P. Braun and Y. Gaoni. A stereospecific synthesis of (-)-Δ1 and (-)-Δ6-tetrahydrocannabinols. J. Amer. Chem. Soc., 89, 4552-4554 (1967).
  14. ^ מדען ישראלי גילה את הנוסחה המדעית של הסם המשכר וגילויו עורר הדים בארצות הברית, מעריב, 25 באוגוסט 1967
  15. ^ R. Mechoulam, P. Braun and Y. Gaoni. Syntheses of Δ1-THC and related cannabinoids. J. Am. Chem. Soc., 94, 6159-6165 (1972).
  16. ^ Z. Ben-Zvi, R. Mechoulam and S. Burstein. Identification through synthesis of an active Δ-1(6)-tetrahydrocannabinol metabolite. J. Am. Chem. Soc., 92, 3468-3469 (1970).
  17. ^ J.L.G. Nilsson, I.M. Nilsson, S. Agurell, Z. Ben-Zvi and R. Mechoulam. Synthesis of a potential urinary THC metabolite. Acta Pharm. Suec., 9, 215-220 (1972).
    • R. Mechoulam, H. Varconi, Z. Ben-Zvi, H. Edery and Y. Grunfeld. Synthesis and biological activity of five tetrahydrocannabinol metabolites. J. Am. Chem. Soc., 94, 7930-7931 (1972).
    • R. Mechoulam, Z. Ben-Zvi, S. Agurell, I.M. Nilsson, J.L.G. Nilsson, H. Edery and Y. Grunfeld. Δ6-Tetrahydrocannabinol-7-oic acid, a urinary Δ6-THC metabolite: isolation and synthesis. Experientia, 29, 1193-1195 (1973).
  18. ^ F. Taura, S. Morimoto, Y. Shoyama and R. Mechoulam. First direct evidence for the mechanism of Δ1-tetrahydrocannabinolic acid biosynthesis. J. Amer. Chem. Soc. 117, 9766-9767 (1995).
  19. ^ לסקירה מוקדמת ראו R. Mechoulam, N.K. McCallum and S. Burstein. Recent advances in the chemistry and biochemistry of cannabis. Chem. Reviews 76, 75-112 (1976).
  20. ^ R. Mechoulam, N. Lander, T.H. Varkony, I. Kimmel, O. Becker, Z. Ben-Zvi, H. Edery and G. Porath. Stereochemical requirements for cannabinoid activity. J. Med. Chem., 23, 1068-1072 (1980).
  21. ^ I. Tamir, R. Mechoulam and A.Y. Meyer. Cannabidiol and Phenytoin: A structural comparison. J. Med. Chem., 23, 220-223 (1980).
  22. ^ J.R. Leite, E.A. Carlini, N. Lander and R. Mechoulam. Anticonvulsant effect of (-) and (+) isomers of CBD and their dimethyl heptyl homologs. Pharmacol., 124, 141-146 (1982).
    • P. Consroe, M.A.C. Benedito, J.R. Leite, E.A. Carlini and R. Mechoulam. Effect of CBD on behavior seizures caused by convulsant drugs or current in mice. Eur. J. Pharmacol., 83, 293-298 (1982).
  23. ^ J.M. Cunha, E.A. Carlini, A.E. Pereira, O.L. Ramos, G. Pimentel, R. Gagliardi, E.L. Sanvito, N. Lander and R. Mechoulam. Chronic administration of CBD to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacologia, 21, 175-185 (1980).
  24. ^ F. S. Guimaraes, J.C. de Aquiar, R. Mechoulam and A. Breuer. Anxiolytic effect of cannabidiol derivatives in the elevated plus-maze. General Pharmacology 25, 161-164 (1994).
  25. ^ L.Weiss, M.Zeira, S.Reich, S. Slavin, I. Raz, R.Mechoulam, R. Gallily. Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice. Neuropharmacol. 54, 244-249 (2008).
  26. ^ D. McHugh, C. Tanner, R. Mechoulam, R. G. Pertwee, R. A. Ross. Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol. Pharmacol. 73, 441-450 (2008).
  27. ^ E.Murillo-Rodriguez, D.Millan-Aldaco, M. Palomero-Rivero, O. Prospero-Garcia, R. Mechoulam, R.Drucker-Colin. Cannabidiol, a constituent of Cannabis sativa, modulates sleep in rats. FEBS Letters, 580, 4337-4345 (2006).
  28. ^ L. Weiss, M. Zeira, S.Reich, M.Har-Noy, R. Mechoulam, S.Slavin, R.Gallily. Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmun. 39, 143-151 (2006).
    • Y. Dagon, Y. Avraham, G. Link, O. Zolotarev, R. Mechoulam, E.M Berry. The synthetic cannabinoid HU-210 attenuates neural damage in diabetic mice and hyperglycemic pheochromocytoma PC12 cells. Neurobiol Dis. 27, 174-181 (2007).
  29. ^ A.M. Malfait, R. Gallily, P.F. Sumariwalla, A.S. Malik, E. Andreakos, R. Mechoulam, M. Feldmann. The non-psychoactive cannabis-constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 97, 9561-9566 (2000).
  30. ^ A. Abrahamov, A. Abrahamov and R. Mechoulam. An efficient new cannabinoid antiemetic in pediatric oncology. Life Sciences 56, 2097-2102 (1995).
  31. ^ I. Wirguin, R. Mechoulam, A. Breuer, E. Schezen, J. Weidenfeld and T. Brenner. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by cannabinoids. Immunopharm. 28, 209-214 (1994).
  32. ^ R. Mechoulam, J.J. Feigenbaum, N. Lander, M. Segal, T.U.C. Jarbe, A.J. Hiltunen and P. Consroe. Enantiomeric cannabinoids: stereospecificity of psychotropic activity. Experientia 44, 762-764 (1988).
    • P.J. Little, D.R. Compton, R. Mechoulam and B. Martin. Stereo- chemical effects of 11-OH-delta-8-THC-dimethylheptyl in mice and dogs. Pharmacol. Biochem. Behavior 32, 661-666 (1989).
    • T.U.C. Jarbe, A.J. Hiltunen and R. Mechoulam. Stereospecificity of the discriminative stimulus functions of the dimethylheptyl homologs of 11-OH-delta-8-tetrahydrocannabinol in rats and pigeons. J. Pharmacol. Exper. Ther. 250, 1000-1005 (1989).
  33. ^ W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger and R. Mechoulam. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 258, 1946-1949 (1992).
  34. ^ E. Fride and R. Mechoulam. Pharmacological activity of the cannabinoid agonist anandamide, a brain constituent. Eur. J. Pharmacol. 231, 313-314 (1993).
    • Z. Vogel, J. Barg, R. Levy, D. Saya, E. Heldman and R. Mechoulam. Anandamide, a brain endogenous compound, interacts specifically with cannabinoid receptors and inhibits adenylate cyclase. J. Neurochem. 61, 352-355 (1993).
    • J. Weidenfeld, S. Feldman and R. Mechoulam. The effect of the brain constituent anandamide, a cannabinoid receptor agonist, on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in the rat. Neuroendoc- rinology 59, 110-112 (1994).
    • P.B. Smith, D.R. Compton, S.P. Welch, R.K. Razdan, R. Mechoulam and B.R. Martin. The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270, 219-227 (1994).
  35. ^ R. Mechoulam, S. Ben-Shabat, L. Hanus, M. Ligumsky, N.E. Kaminski, A.R. Schatz, A. Gopher, S. Almog, B.R. Martin, D.R. Compton, R.G. Pertwee, G. Griffin, M. Bayewitch, J. Barg and Z. Vogel. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol. 50, 83-90 (1995).
  36. ^ לסקירות ראו
    • R. Mechoulam, E. Fride and V. Di Marzo. Endocannabinoids. Eur. J. Pharmacol. 359, 1-18 (1998).
    • A.C. Howlett, F. Barth, T.I. Bonner, G.Cabral, P. Casellas, W.A. Devane, C.C. Felder, M. Herkenham, K. Mackie, B.R. Martin, R. Mechoulam and R.G. Pertwee. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol. Rev. 54, 161-202, 2002.
    • בפרקים שבספר Mechoulam, Editor, Cannabinoids as Therapeutics. Birkhauser Verlag, Basel, 2005. Author – with L.Hanus - of chapter 1, pp. 23-46. "Cannabinoid chemistry, an overview".
  37. ^ 1 2 G.Milman, Y.Maor, S.Abu-Lafi, M.Horowitz, R.Gallily, S.Batkai, F-M. Mo, L. Offertaler, P. Pacher, G. Kunos, R. Mechoulam. N-Arachidonoyl L-serine, a novel endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties. PNAS, 103, 2428-2433 (2006).
  38. ^ D. Panikashvili, C. Simeonidou, S. Ben-Shabat, L. Hanus, A. Breuer, R. Mechoulam and E. Shohami. An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury. Nature 413, 527-531 (2001).
    • D. Panikashvili, R. Mechoulam, S. M. Beni, A. Alexandrovitch and E. Shohami. CB1 cannabinoid receptors are involved in neuroprotection via NF-kB inhibition. J. Cerebral Blood Flow Metabolism 25, 477-484 (2005).
    • D.Panikashvili, N.A.Shein, R.Mechoulam, V.Trembovler, R.Kohen, A.Alexandrovitch, E.Shohami. The endocannabinoid 2-AG protects the blood brain barrier after closed head injury and inhibits mRNA expression of proinflammatory cytokines. Neurobiol. Disease, 22, 257-264, 2006.
    • M.Garcia-Arencibia, S.Gonzalez, E. de Lago, J.A.Ramos, R.Mechoulam, J.Fernandez-Ruiz, Evaluation of the neuroprotective effect of cannabinoids in a rat model of Parkinson's disease: importance of antioxidant and cannabinoid receptor-independent properties. Brain Research 1134, 162-170 (2007).
    • R. Durst, H. Danenberg, R. Gallily, R. Mechoulam, K. Meir, E. Grad, E., R. Beeri, T. Pugatsch, E.Tarsish, C. Lotan. Cannabidiol, a non-psychoactive Cannabis constituent, protects against myocardial ischemic reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 293, H3602-H3607 (2007).
  39. ^ R. Mechoulam, E.Fride, L.Hanus, T. Sheskin, T.Bisogno, V.Di Marzo, M. Bayewitch and Z. Vogel. Anandamide may mediate sleep induction. Nature, 389, 25-26 (1997).
    • E.Murillo-Rodriguez, D.Millan-Aldaco, M. Palomero-Rivero, O. Prospero-Garcia, R. Mechoulam, R.Drucker-Colin. Cannabidiol, a constituent of Cannabis sativa, modulates sleep in rats. FEBS Letters, 580, 4337-4345 (2006).
  40. ^ N.M. Kogan, C. Blasquez, L.Alvarez, R.Gallily, M. Schlesinger, M.Guzman, R. Mechoulam. A cannabinoid quinone inhibits angiogenesis by targeting vascular endothelial cells. Mol. Pharmacol. 70, 51-59 (2006).
    • T.Aguado, A. Carracedo, B. Julien, G. Velasco, G. Milman, R. Mechoulam, L. Alvarez, M. Guzman, I. Galve-Roperh. Cannabinoids induce glioma stem-like cell differentiation and inhibit gliomagenesis. J. Biol. Chem. 282, 6854-6862 (2007).
  41. ^ 1 2 P.F. Sumariwalla, R. Gallily, S. Tchilibon, E. Fride, R. Mechoulam and M. Feldmann. A novel synthetic, nonpsychoactive cannabinoid acid (HU-320) with anti-inflammatory properties in murine collagen-induced arthritis. Arthritis & Rheumatism 50, 985-998 (2004).
  42. ^ E. Fride, Y. Ginzburg, A. Breuer, T. Bisogno, V. Di Marzo and R. Mechoulam. Critical role of the endogenous cannabinoid system in mouse pup suckling and growth. Eur. J. Pharmacol. 419, 207-214 (2001).
  43. ^ J.Tam, O.Ofek, E.Fride, C.Ledent, Y. Gabet, R. Muller, A.Zimmer, K.Mackie, R. Mechoulam, E. Shohami, I. Bab. Involvement of neuronal cannabinoid receptor, CB1, in regulation of bone mass and bone remodeling. Mol. Pharmacol. 70, 4337-4345 (2006).
  44. ^ L.A. Parker, M. Kwiatkowska, P. Burton and R. Mechoulam. Effect of cannabinoids on lithium-induced vomiting in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacol. 171, 156-161 (2004).
    • M. Kwiatkowska, L.A. Parker, P. Burton and R. Mechoulam. A comparative analysis of the potential cannabinoids and ondansetron to suppress cisplatin-induced emesis in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacol. 174, 254-259 (2004).
    • D. McHugh, C. Tanner, R. Mechoulam, R. G. Pertwee, R. A. Ross. Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol. Pharmacol. 73, 441-450 (2008).
  45. ^ N. Kogan, R. Rabinowitz, P. Levi, D. Gibson, P. Sandor, M. Schlesinger and R. Mechoulam. Synthesis and antitumor activity of quinonoid derivatives of cannabinoids. J. Med. Chem. 47, 3800-3806 (2004).
    • N.M. Kogan, M.Schlesinger, E, Priel, R.Rabinowitz, E. Berenshtein, M.Chevion, R.Mechoulam. HU-331, a novel cannabinoid-based anticancer topoisomerase inhibitor. Molecular Cancer Therapeutics 6, 173-183 (2007).
  46. ^ Marion Fischel, The 50 most influential Jews of 2014, Jerusalem Post
  47. ^ בן-גוריון: תואר כבוד הוענק לפרופ' רפאל משולם מגלה ה-THC, באתר מגזין קנאביס
  48. ^ כרמלה מנשה, פרס א.מ.ת יוענק לשחקנית ליא קניג, באתר רשת ב', 10 ביולי 2012
  49. ^ הזוכים בפרס רוטשילד לשנת 2012, אתר יד הנדיב