Oritavancin

Oritavancin
IUPAC-név
(4R)-22-O-(3-Amino-2,3,6-tridezoxi-3-C-metil-α-L-arabinohexopiranozil)-N3-(p-(p-klorofenil)benzil)vankomicin
Kémiai azonosítók
CAS-szám 171099-57-3
PubChem 16131319
ChemSpider 31149229
KEGG D05271
ChEBI 82699
ATC kód J01XA05
SMILES
C[C@H]1[C@@H]([C@@](C[C@@H](O1)O[C@H]2[C@H]3C(=O)N[C@H](C4=C(C(=CC(=C4)O)O)C5=C(C=CC(=C5)[C@H](C(=O)N3)NC(=O)[C@H]6C7=CC(=C(C(=C7)OC8=C(C=C(C=C8)[C@H]([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N6)CC(=O)N)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)O)Cl)O[C@H]9[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O9)CO)O)O)O[C@H]1C[C@]([C@H]([C@@H](O1)C)O)(C)NCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)Cl)OC1=C(C=C2C=C1)Cl)O)C(=O)O)(C)N)O
InChIKey VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N
UNII PUG62FRZ2E
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C86H97Cl3N10O26
Moláris tömeg 1793,1 g/mol
Terápiás előírások
Licenc adat igen (EU)
Alkalmazás Intravénás

Az oritavancin (LY333328, Orbactiv) egy vankomicinszármazék, amit 2014-ben az amerikai FDA, majd 2015-ben az Európai Gyógyszerügynökség is engedélyezett bőr és a bőrfüggelék akut bakteriális fertőzéseinek (ABSSTI) kezelésében.[1]

Gyors baktericid hatással rendelkezik a baktériumok sejtfalszintézisének gátlása, valamint a bakteriális membrán integritásának felszakítása révén. Fő tulajdonsága a kivételesen hosszú felezési ideje, ami lehetővé teszi az egyszeri dózisú alkalmazását .[2]

Történet

[szerkesztés]

Az oritavancint az Eli Lilly and Company (Indianapolis, IN, USA) fedezte fel 1958-ban[3],,[4] majd a fejlesztés az InterMune vállalathoz (Brisbane, CA, USA) került,[3] ezután a The Medicines Company (Parsippany, New Jersey) által elvégzett fázis III. vizsgálatok vezettek az oritavancin 2014-es FDA engedélyezéséhez.[5]

Szerkezet

[szerkesztés]

Az oritavancin egy második generációs lipoglikopeptid (hidrofób és hidrofil csoporttal is rendelkező) típusú antibiotikum.[6] A természetes eredetű kloroeremomicin szintetikus származéka, a lipoglikopeptid csoportra jellemző heptapeptid vázzal rendelkezik. A kloroeremomicintől abban különbözik, hogy a diszacharid cukoregységhez egy 4’-klorobifenilmetil szubsztituens kapcsolódik. A vankomicintől abban különbözik, hogy a 6-os gyűrű aminosav egységéhez egy monoszacharid rész kapcsolódik.[5]

Hatásmechanizmus

[szerkesztés]

A vankomicinhez hasonlóan baktericid hatással rendelkezik, mely során gátolja a transzpeptidációt a baktérium növekvő peptidoglikán láncának D-alanil-D-alanin egységéhez kötődve, ezáltal gátolják a sejtmembrán kialakulását.[1] Ez a 4’-klórbifenilmetil oldalláncnak köszönhető. Az oldallánc továbbá depolarizálja a membránt és növeli a permeábilitását, ezáltal sejthalált okoz.[5]

A fő tulajdonság, amely megkülönbözteti az oritavancint a vankomicintől a gyors, dózisfüggő baktericid hatás Enterococcus, Staphylococcus törzsek és S. pneumoniae ellen. Ez egy szokatlan hatás, amit még nem tapasztaltak más antibiotikumok esetében, mivel a vankomicin-indukált hatás viszonylag lassú és nem dózisfüggő. Oritavancin esetében azonban a dózis növelésével a baktériumpusztulás mértéke nő.[4]

Hatásspektrum

[szerkesztés]

Az oritavancin in vitro erős hatással rendelkezik Gram-pozitív baktériumok ellen. A vankomicinnel megegyező hatásspektrummal rendelkezik, de néhány törzsre sokkal hatásosabb a vankomicinnél és hatásos vankomicinrezisztens törzsek ellen is. Hatásos Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans törzsek, valamint penicillinérzékeny és -rezisztens S. pneumoniae ellen. A vankomicinhez hasonlóan hat Gram-pozitív anaerob törzsekre,[4] és Clostridium difficile ellen is,[5] valamint nagy jelentősége van meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) fertőzés kezelésében is.[6]

In vitro hatás

[szerkesztés]

Erős in vitro aktivitást mutatott vankomicinre rezisztens és fogékony Enterococcus ellen. Aktív VanA fenotípusú (vankomicin MIC > 4mg/l és teikoplanin MIC > 8mg/l) és VanB fenotípusú (vankomicin MIC>4mg/l és teikoplanin MIC ≤ 8 mg/l) Enterococcus ellen, szemben a dalbavancinnal és a telavanincinnal, amik csak a VanB fenotípus ellen hatásosak. Fontos megjegyezni, hogy az oritavancin hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták Enterococcus-okozta fertőzések esetén (az akut bakteriális bőrfertőzések kivételével).[2]

Az oritavancin minimális inhibítoros koncentrációja (MIC) a mikroorganizmusok növekedésének 90%-os gátlásához (MIC90) MRSA esetében 0,06 μg/ml, 50%-os növekedés gátlás (MIC50) esetében 0,03 μg/ml.[5]

Klinikai vizsgálatok

[szerkesztés]

A hatásosságát két fázis III. klinikai vizsgálat igazolja (SOLO 1 és SOLO 2). Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges eredmény a korai (48-72 órás) válasz: csökkent, vagy megszűnt a bőrléziók terjedése. Mellékhatásként oszteomielitisz és tályog kialakulása volt megfigyelhető. Hat oszteomielitiszes eset volt az oritavancinnel kezelt csoportban, szemben a vankomicinnel kezelt csoportban kialakult egy esettel.[1],[7]

Egy 2017-es retrospektív adatbázis vizsgálatban minden olyan személy adatait tanulmányozták, akik 2015 júniusa és 2016 októbere között oritavancin kezelésen estek át a Northeast Georgia Health System (Inc, Gainesville, USA) intézményben. A vizsgálatban 67 kezelt személy vett részt.[6] A vizsgálat célja az oritavancin hatásosságának megállapítása volt az FDA által előírt indikációban. Az oritavancint kapó 67 betegből 51-nél az elfogadott javallatnak megfelelő betegséget diagnosztizáltak. Az oritavancin hatásosnak bizonyult bőr és a bőrfüggelék akut bakteriális fertőzéseinek (ABSSTI) kezelésében, ami magába foglalja cellulitisz, bőrtályog és sebfertőzések kezelését. Az FDA által nem igazolt indikációkban, mint az oszteomielitisz és bakterémia, nem volt hatásos.[6]

A második cél a kórházi újrafelvételek és a pénzügyi költségek vizsgálata volt. Kórházi újrafelvételre egy beteg esetében sem volt szükség, azonban 8 beteg esetén a tünetek súlyosbodása volt megfigyelhető, de ezek közül nem volt indokolt kórházi felvétel, másik orális kezeléssel (klindamicin, amoxicillin-klavulánsav, doxiciklin) hazaengedhetők voltak. Az egyszeri adagolású, kórházi felvételt nem igénylő oritavancin kezelést összevetve egy hagyományos ABSSTI kezeléssel, ami átlagosan 6,62 napig tartó kórházi felvételt igényel, ebben a tanulmányban az oritavancin kezelés több mint $650 000 megtakarítást jelent.[6]

Fontosabb mellékhatások

[szerkesztés]

Az oritavancin gyengén gátolja a citokróm P450 enzimrendszert, ezért warfarinnal adva növelheti a vérzés kockázatát. Továbbá az egyszeri adagolást követően 5 napon (120 óra) keresztül megnyújthatja az aktivált parciális tromboplasztin időt (APTT), ezért az intravénás nem frakcionált heparinok együttes adása kontraindikált.[1] Az oritavancin különféle in vitro laboratóriumi alvadási tesztek eredményeit is befolyásolja, azonban in vivo nem írtak le alvadási zavarokat. A szer nem befolyásolja az Xa faktor kromogén tesztet, a thrombin időt (TI-t), illetve a heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) diagnosztizálásához használt tesztet sem.[7]

További mellékhatásként felléphet oszteomielitisz és abszcesszus (tályog) kialakulása, melynek kockázata magasabb, mint vankomicinnel kezelt egyének esetében.[1],[7]

Az enyhétől a veszélyes súlyosságig kialakulhat oritavancin indukált antibiotikum-asszociált kolitisz és pszeudomembranozus kolitisz.[7]

Terhességben nem állnak rendelkezésre információk humán oritavancin kezeléssel kapcsolatban, állatkísérletekben nem volt toxicitás igazolható, azonban ellenjavallt az alkalmazása terhesség során, kivétel, ha a terápiás előny indokolja a kockázatot. Szoptatás során kiválasztódik az anyatejben, ezért a csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ebben az esetben az anyatejes táplálás vagy az oritavancin alkalmazásának felfüggesztése javasolt.[7]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b c d e Abbas, M., A. (2017. október 1.). „New and improved? A review of novel antibiotics for Gram-positive bacteria”. Clinical Microbiology and Infection 23 (10), 697–703. o. DOI:10.1016/j.cmi.2017.06.010. ISSN 1198-743X.  
  2. ↑ a b Flüh, Greta, Achim J (2018. május 25.). „Oritavancin: an update”. Future Microbiology 13 (7), 727–729. o. DOI:10.2217/fmb-2017-0310. ISSN 1746-0913.  
  3. ↑ a b Van Bambeke, Françoise, Patrice (2004. május 1.). „Glycopeptide Antibiotics” (angol nyelven). Drugs 64 (9), 913–936. o. DOI:10.2165/00003495-200464090-00001. ISSN 1179-1950.  
  4. ↑ a b c Nicas, Thalia I. (2003. január 1.). „Mechanism of action of oritavancin and related glycopeptide antibiotics” (angol nyelven). FEMS Microbiology Reviews 26 (5), 511–532. o. DOI:10.1111/j.1574-6976.2003.tb00628.x. ISSN 0168-6445.  
  5. ↑ a b c d e Stein, G. E., U. (2015. október 28.). „Profile of oritavancin and its potential in the treatment of acute bacterial skin structure infections.”. Infection and drug resistance 8, 189–197. o. DOI:10.2147/IDR.S69412. ISSN 1178-6973. PMID 26185459.  
  6. ↑ a b c d e https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6050883/
  7. ↑ a b c d e https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/orbactiv-epar-product-information_hu.pdf