CYP1A2

CYP1A2
Modello tridimensionale dell'enzima
Numero EC	1.14.14.1
Classe	Ossidoreduttasi
Banche dati	BRENDA, EXPASY, GTD, PDB (RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum)
Fonte: IUBMB

CYP1A2
Gene
Locus	Chr. 15 [1]
Proteina
UniProt	P05177
PDB	2hi4

Il citocromo P450 1A2 (abbreviato CYP1A2 ) è un enzima che fa parte del sistema di ossidasi a funzione mista del citocromo P450 che nel corpo umano è coinvolto nel metabolismo delle sostanze estranee al corpo (xenobiotici)^[1] ed è codificato dal gene CYP1A2.^[2]

Funzione

Il CYP1A2 è un membro della superfamiglia degli enzimi del citocromo P450 che sono monoossigenasi catalizzanti molte reazioni coinvolte nel metabolismo dei farmaci e nella sintesi di colesterolo, steroidi e altri lipidi. Il CYP1A2 si trova nel reticolo endoplasmatico e la sua espressione è indotta da alcuni idrocarburi policiclici aromatici (IPA) che possono anche essere presenti nel fumo di sigaretta. Il substrato endogeno dell'enzima (le sostanze del corpo su cui agisce) è sconosciuto, tuttavia è noto che sia in grado di trasformare alcuni IPA in intermedi di reazione che portano a cancerogeni. Altre sostanze esterne su cui agisce l'enzima includono caffeina, aflatossina B1 e paracetamolo. La trascrizione di questo gene contiene quattro sequenze Alu affiancate da ripetizioni dirette nella regione 3' UTR.^[3]

Il CYP1A2 metabolizza anche gli acidi grassi polinsaturi trasformandoli in molecole di segnalazione che hanno attività fisiologiche e patologiche. Ad esempio, agendo come monossigenasi, trasforma l'acido arachidonico in acido 19-idrossieicosatetraenoico (19-HETE)^[4] e, agendo come epossigenasi, l'acido docosaesaenoico in epossidi, tra cui 19-EDP (acido 19-EpossiDocosaPentaenoico) e 20-EDP. Allo stesso modo trasforma l'acido eicosapentaenoico in epossidi tra cui 17-EEQ (Acido EpossiEicosatetraenoico) e 18-EEQ.^[5]

A sua volta il metabolita 19-HETE è un inibitore di 20-HETE, una molecola di segnalazione ampiamente attiva, ad esempio, nel restringere le arteriole, aumentare la pressione sanguigna, promuovere risposte infiammatorie e stimolare la crescita di vari tipi di cellule tumorali; tuttavia la capacità e la significatività in vivo del 19-HETE nell'inibire il 20-HETE non sono stati dimostrati.^[4] Invece i metaboliti EDP ed EEQ hanno dimostrato in vari modelli animali e studi in vitro su tessuti animali e umani di ridurre l'ipertensione e la percezione del dolore, sopprimere le infiammazioni, inibire l'angiogenesi, la migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali e inibire la crescita e la metastasi delle cellule cancerogene del seno e della prostata umana.^[6][7][8][9] Si suppone che i metaboliti EDP ed EEQ funzionino nell'uomo come nei modelli animali e che, in quanto prodotti degli acidi grassi omega-3, acido docosaesaenoico e acido eicosapentaenoico, contribuiscano a molti degli effetti benefici attribuiti a tali acidi grassi nella dieta.^[6][9][10] I metaboliti EDP ed EEQ hanno breve durata e pertanto hanno un'azione prettamente locale.

In ogni caso il contributo di CYP1A2 alla formazione di tali epossidi non è considerato fondamentale,^[9] anche se potrebbe agire localmente in alcuni tessuti per produrli.

Un elenco degli alleli di CYP1A2 è mantenuto dal consorzio Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar).^[11]

Effetti della dieta

L'espressione del CYP1A2 sembra essere indotta da vari alimenti.^[12] È noto che verdure come cavoli, cavolfiori e broccoli aumentino i livelli di CYP1A2. La minore attività del CYP1A2 negli asiatici del sud sembra essere dovuta alla cottura di queste verdure nel curry utilizzando ingredienti come cumino e curcuma, ingredienti noti per inibire l'enzima.^[13]

Il CYP1A2 è coinvolto anche nella metabolizzazione della caffeina e la presenza di alleli che rendono tale metabolizzazione lenta sono stati associati a un maggiore rischio di infarto miocardico non fatale per chi assume molti caffè (da 4 al giorno in su).^[14]

Ligandi

Di seguito è riportata una tabella dei substrati (sostanze su cui agisce), induttori e inibitori selezionati del CYP1A2.

Gli inibitori del CYP1A2 possono essere classificati in base alla loro potenza in:

• potente inibitore: che provoca un aumento di almeno 5 volte dei valori plasmatici del parametro AUC dei substrati sensibili metabolizzati attraverso il CYP1A2, o una diminuzione di oltre l'80% della sua clearance;^[15]
• inibitore moderato: che provoca un aumento di almeno 2 volte dei valori plasmatici di AUC dei substrati sensibili metabolizzati attraverso il CYP1A2, o una diminuzione del 50-80% della sua clearance;^[15]
• inibitore debole: che provoca un aumento di almeno 1,25 volte ma inferiore a 2 volte dei valori plasmatici di AUC di substrati sensibili metabolizzati attraverso il CYP1A2, o una diminuzione del 20-50% della sua clearance;^[15]

Substrati	Inibitori	Induttori
flavonoidi alimentari naringenina[16] naringina[16] quercetina[16] rutina[16] alosetron[15] (antagonista del 5-HT3) clopidogrel antidepressivi amitriptilina[17] (antidepressivo triciclico) clomipramina[17][18] (antidepressivo triciclico) imipramina[17][18] (antidepressivo triciclico) agomelatina duloxetina[17] (SNRI, sensibili a CYP1A2[17]) alcuni antipsicotici atipici clozapina[17][18] olanzapina[17][18] aloperidolo[17][18] (antipsicotico atipico) caffeina[17][18] (xantina, stimolante) ropivacaina[17][18] (anestetico locale) teofillina[17][18] (xantina, per le malattie respiratorie) zolmitriptan[17][18] (agonista dei recettori della serotonina) melatonina[19][18] (antiossidante, induttore del sonno) tamoxifene[18] (SERM) erlotinib[20] (Tarceva, inibitore della tirosin-chinasi) cyclobenzaprine[17] (miorilassante, depressivo) estradiolo[17] (per l'ipoestrogenismo) fluvoxamine[17] (antidepressivo SSRI) mexiletina[17] (antiaritmico) naprossene[17] (FANS) ondansetron[17] (antagonista del 5-HT3) fenacetina[17] (analgesico) paracetamolo[17] (analgesico, antipiretico) propranololo[17] (betabloccante) ramelteon[15] riluzolo[17] (per la SLA) tacrina[17] (parasimpaticomimetico) tasimelteon[15] tizanidina[17] (α-2 agonista adrenergico) verapamil[17] (calcio-antagonista moderatamente sensibile al CYP1A2[21]) warfarin[17] (anticoagulante) Zileutone[17] (per l'asma)	Forti: molti fluorochinoloni (antobiotici ad ampio spettro), incluso: enoxacina[15] ciprofloxacina[15][17][18] fluvoxamina[17][18] (antidepressivi SSRI) Moderati erba di San Giovanni[22] metoxsalene[15] (per la psoriasi) mexiletina[15] contracettivi orali[15] Deboli aciclovir[15] allopurinolo[15] mexiletina[15] cimetidina[17] (Antagonista dei recettori H2) caffeina[15] echinacea[23] peginterferon alpha-2a[15] teofillina[24] piperina[15] verapamil (calcio-antagonista non diidropiridinico).[21] Ma potrebbe essere anche un forte inibitore.[18] zileutone[15] Potenza non specificata: interferoni[17] (antivirale, antisettico, antioncogenico) mibefradil[17] (antagonista del calcio) Alcuni cibi succo d'uva (per il flavanone amaro naringenina)[25] cumino[13] curcuma[13] isoniazide[26] tetraidropalmatina[27]	Moderati:[15] tabacco[15][17][18] fenitoina[15] rifampicina[15] ritonavir[15] teriflunomide[15] Potenza non specifica: Alcune verdure: liquirizia[24] brassica[24] broccoli[13][17] cavoletti di Bruxelles[17] cavolfiore[13] carne grigliata[17] insulina[17] (per il diabete) metilcolantrene[17] (cancerogeno) modafinil[17] (eugeroico) Nafcillina[17] (beta-lattamici) beta-Naftoflavone[17] (chemioterapico) Alcuni inibitori della pompa protonica: Omeprazolo[15][17] Lansoprazolo[15]

Note

1. Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW, Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants, in Pharmacogenetics, vol. 14, n. 1, Jan 2004, pp. 1–18, DOI:10.1097/00008571-200401000-00001, PMID 15128046.
2. Jaiswal AK, Nebert DW, McBride OW, Gonzalez FJ, Human P(3)450: cDNA and complete protein sequence, repetitive Alu sequences in the 3' nontranslated region, and localization of gene to chromosome 15, in Journal of Experimental Pathology, vol. 3, n. 1, 1987, pp. 1–17, PMID 3681487.
3. CYP1A2 cytochrome P450 family 1 subfamily A member 2 [ Homo sapiens (human) ], su ncbi.nlm.nih.gov, National Library of Medicine, 22 settembre 2022. URL consultato il 7 ottobre 2022.
4. Si veda l'acido 20-idrossieicosatetraenoico o 20-HETE
5. Westphal C, Konkel A, Schunck WH, CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease?, in Prostaglandins & Other Lipid Mediators, vol. 96, 1–4, Nov 2011, pp. 99–108, DOI:10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001, PMID 21945326.
6. Fleming I, The pharmacology of the cytochrome P450 epoxygenase/soluble epoxide hydrolase axis in the vasculature and cardiovascular disease, in Pharmacological Reviews, vol. 66, n. 4, Oct 2014, pp. 1106–40, DOI:10.1124/pr.113.007781, PMID 25244930.
7. Zhang G, Kodani S, Hammock BD, Stabilized epoxygenated fatty acids regulate inflammation, pain, angiogenesis and cancer, in Progress in Lipid Research, vol. 53, Jan 2014, pp. 108–23, DOI:10.1016/j.plipres.2013.11.003, PMID 24345640.
8. He J, Wang C, Zhu Y, Ai D, Soluble epoxide hydrolase: A potential target for metabolic diseases, in Journal of Diabetes, vol. 8, n. 3, Dec 2015, pp. 305–13, DOI:10.1111/1753-0407.12358, PMID 26621325.
9. Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD, The role of long chain fatty acids and their epoxide metabolites in nociceptive signaling, in Prostaglandins & Other Lipid Mediators, vol. 113-115, Oct 2014, pp. 2–12, DOI:10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001, PMID 25240260.
10. Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH, Dietary omega-3 fatty acids modulate the eicosanoid profile in man primarily via the CYP-epoxygenase pathway, in Journal of Lipid Research, vol. 55, n. 6, Mar 2014, pp. 1150–1164, DOI:10.1194/jlr.M047357, PMID 24634501.
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12. Robert J. Fontana et al., Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers, in Gastroenterology, vol. 117, n. 1, luglio 1999, pp. 89-98, DOI:10.1016/S0016-5085(99)70554-8, PMID 10381914.
13. Sanday, Kate, http://sydney.edu.au/news/pharm/1311.html?newsstoryid=7969. Parametro titolo vuoto o mancante (aiuto)
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    «Ninety percent of melatonin is metabolized in the liver primarily by the enzyme CYP1A2»
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21. Verapamil, su Drugbank. URL consultato il 7 ottobre 2022.
    
    «Metabolism/Transport Effects: Substrate of CYP1A2 (minor), CYP2B6 (minor), CYP2C9 (minor), CYP2E1 (minor), CYP3A4 (major), P-glycoprotein/ABCB1; Note: Assignment of Major/Minor substrate status based on clinically relevant drug interaction potential; Inhibits CYP1A2 (weak), CYP3A4 (moderate), P-glycoprotein/ABCB1»
22. Dostalek M, Pistovcakova J, Jurica J, Sulcová A, Tomandl J, The effect of St John's wort (hypericum perforatum) on cytochrome p450 1a2 activity in perfused rat liver, in Biomedical Papers of the Medical Faculty of the University Palacký, Olomouc, Czechoslovakia, vol. 155, pp. 253–7, DOI:10.5507/bp.2011.047, PMID 22286810.
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Voci correlate

• Citocromo P450