Poupaud passa dietro la macchina da presa nel 1984 e dirige otto cortometraggi nell'arco di un decennio. Scrive il suo primo libro nel 2011: "Quelle est Mon noM", pubblicato da Stock Editions.[7] Poupaud recita con il giovane prodigio del cinema del QuebecXavier Dolan in Laurence nel 2012, dove ha offerto la sua migliore interpretazione al fianco dell'attrice Suzanne Clément. Il lungometraggio viene presentato al Festival di Cannes a maggio, nella categoria Un Certain Regard. Poupaud vince il premio per la migliore performance al Lisbon & Estoril Film Festival[8] nel novembre 2012 e la Tokyo Cinematheque gli dedica una retrospettiva della sua carriera. Poupaud appare nell'ultimo film di Charles de Meaux, The Lady in the Portrait. Diventa capitano di una nave tra Marsiglia e Danzica in Fidelio l'odyssée d'Alice, primo lungometraggio di Lucie Borleteau, con Ariane Labed e Anders Danielsen. Nel 2016, l'Entrevues de Belfort International Film Festival gli dedica una retrospettiva come attore e regista e l'anno successivo riceve una candidatura al Premio César al miglior attore non protagonista per Tutti gli uomini di Victoria. Nel 2022 affianca Marion Cotillard nel film Fratello e sorella e nel 2024 riceve una candidatura al Premio César al miglior attore per Il coraggio di Blanche.
Poupaud crea la band fusion Mud con suo fratello Yarol Poupaud, chitarrista della band francese Fédération française de fonck o FFF, e il produttore Hopi Lebel, bassista. Sono stati pubblicati due album: Mud (1995) e Mud Pack (1997). Ha pubblicato l'album solista Un simple appareil nel 2002. Un nuovo gruppo è nato nel 2011, Black kitty. È soprattutto un'azienda familiare, organizzata attorno ai tre fratelli: Yarol il vecchio, Melvil e César Poupaud.[9] I musicisti hanno pubblicato il loro nuovo EP nel marzo 2012. Nell'estate 2018, Melvil si esibisce sul palco con Benjamin Biolay in uno spettacolo intitolato Songbook che mescola musica, teatro e cinema, composto da cover di grandi canzoni francesi (Charles Aznavour, Juliette Gréco, Nino Ferrer...).[10] L'album, composto da 18 brani, esce a novembre e vengono annunciate quaranta date di concerti per l'inverno 2019 tra cui un passaggio all'Olympia.[11]
Poupaud ha frequentato l'attrice Chiara Mastroianni, conosciuta al Lycée Fénelon,[12] per quattro anni: dai 16 ai 20 anni.[13] Anche se si separarono, rimasero amici e collaboratori per decenni, con la Mastroianni che sosteneva Poupaud, incoraggiandolo a perseguire la carriera di attore. Poupaud si è sposato con la scrittrice Georgina Tacou, figlia di Constantin Tacou[14] e figlioccia di Eric Rohmer,[15] con la quale ha avuto una figlia.[16]