Sejarah Guam bermula dari fasa penghijraan orang-orang yang dikenali sebagai orang Chamorro kini, sekitar 2000 SM. Mereka dipercayai berketurunan Indo-Melayu dari Asia Tenggara.
Ferdinand Magellan, ahli pelayaran Portugis, yang belayar untuk raja Sepanyol, tiba di pulau Guam pada tahun 1521 semasa pelayarannya mengelilingi dunia. Jeneral Miguel López de Legazpi menuntut Guam untuk Sepanyol pada tahun 1565. Bagaimanapun tidaklah sehingga ketibaan Padre San Vitores pada tahun 1668 untuk mengasaskan misi Katolik yang pertama di Guam, bahawa penjajahan Sepanyol bermula di sini. Kepulauan ini ketika itu diperintah sebagai sebahagian Hindia Timur Sepanyol dari Filipina. Antara tahun 1668 dan tahun 1815, Guam merupakan sebuah tempat persinggahan yang penting di dalam laluan perdagangan Sepanyol antara Mexico dan Filipina. Bersama-sama denga Kepulauan Mariana dan Caroline, Guam diperlakukan oleh kerajaan Sepanyol sebagai sebahagian tanah jajahannya di Filipina. Sedangkan kebudayaan Chamorro di Guam adalah unik, kebudayaan kedua-dua Guam dan Mariana Utara kemudian dipengaruhi oleh kebudayaan dan tradisi Sepanyol. Selain itu, banyak lelaki orang asli di Guam telah "dihapuskan" oleh orang Sepanyol semasa pendudukan, dengan lelaki-lelaki Sepanyol kemudian mengahwini orang-orang asli wanita.
Amerika Syarikat menawan pulau Guam semasa Perang Sepanyol-Amerika pada tahun 1898. Guam dijadikan sebagai sebuah stesen persinggahan untuk kapal-kapal Amerika yang belayar ke dan dari Filipina, manakala kepulauan Mariana utama ditawan oleh Jerman dan kemudiannya Jepun.
Semasa Perang Dunia Kedua, Guam diserang oleh angkatan tentera Jepun pada 8 Disember 1941. Kepulauan Mariana Utara telah menjadi sebuah negeri naungan Jepun sebelum peperangan, dan adalah orang-orang Chamorro dari sana yang dibawa masuk ke Guam untuk bertindak sebagai penterjemah serta untuk mengisi jawatan-jawatan yang lain oleh angkatan tentera pendudukan Jepun. Pendudukan Guam berlangsung sehingga lebih kurang 31 bulan. Semasa tempoh itu, kaum Chamorro Guam diperlakukan sebagai musuh pendudukan oleh askar-askar Jepun, dan menjalani atau mengalami kerja paksa, pemisahan keluarga, pemenjaraan, hukuman mati, kem tahanan, serta pelacuran. Lebih kurang seribu orang maut semasa pendudukan, menurut Testimoni Kongres pada tahun 2004. Selepas peperangan, perkara-perkara ini mengakibatkan rasa geram kaum Chamorro Guam terhadap Chamorro daripada Mariana Utara.
Amerika Syarikat kembali untuk bertempur dalam Pertempuran Guam pada 21 Julai 1944 dan menawan semula pulau itu daripada tentera Jepun. Amerika Syarikat juga menawan dan menduduki Mariana Utara. Selepas peperangan, Akta Organik Guam 1950 yang mengasaskan Guam sebagai sebuah wilayah terancang Amerika Syarikat yang tidak diperbadankan memberikan struktur kepada kerajaan Guam, serta memberikan kewarganegaraan Amerika Syarikat kepada rakyatnya.