Eribulin

Eribulin

Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Halaven
AHFS/Drugs.com	Thông tin thuốc cho người dùng
MedlinePlus	a611007
Giấy phép	EU EMA: by INN US FDA: Eribulin
Danh mục cho thai kỳ	US: D (Bằng chứng về rủi ro)
Dược đồ sử dụng	Intravenous
Mã ATC	L01XX41 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	US: ℞-only
Các định danh
Tên IUPAC 2-(3-Amino-2-hydroxypropyl)hexacosahydro-3-methoxy- 26-methyl-20,27-bis(methylene)11,15-18,21-24,28-triepoxy- 7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo(3,2-i)furo(2',3'-5,6) pyrano(4,3-b)(1,4)dioxacyclopentacosin-5-(4H)-one
Số đăng ký CAS	253128-41-5
PubChem CID	17755248
ChemSpider	21396142^Y
Định danh thành phần duy nhất	LR24G6354G
ChEMBL	CHEMBL1237028^N
ECHA InfoCard	100.230.372
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C40H59NO11
Khối lượng phân tử	729.90 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES O=C1C[C@@H]2[C@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]3O[C@H](C[C@H](C3=C)C)CC[C@H]4C(C[C@@H](O4)CC[C@]5(O6)C[C@@H]([C@@H]7O5)O[C@H]([C@H]7O[C@]8(CC9)[H])[C@@H]6[C@@]8([H])O[C@H]9C1)=C)C[C@@H](CN)O)OC
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C41H61NO11/c1-20-12-26-7-9-29-21(2)13-25(46-29)6-5-11-41-18-34-37(52-41)38-39(51-34)40(53-41)36-30(50-38)10-8-27(48-36)14-23(43)15-28-32(17-31(47-26)22(20)3)49-33(35(28)45-4)16-24(44)19-42/h20,24-40,44H,2-3,5-19,42H2,1,4H3/t20-,24+,25+,26+,27-,28+,29+,30+,31-,32+,33-,34-,35-,36+,37+,38+,39-,40+,41+/m1/s1^Y Key:IGHZKAIPGTYWLF-FAXVPLPQSA-N^Y
(kiểm chứng)

Eribulin là thuốc chống ung thư được bán bởi Eisai Co. dưới tên thương mại Halaven. Eribulin còn được gọi là E7389 và ER-086526, và cũng mang ký hiệu NCI của Hoa Kỳ NSC-707389. Nó được sử dụng để điều trị một số bệnh nhân bị ung thư vú và liposarcoma.

Sở hữu trí tuệ

Hiện nay có 5 bằng sáng chế hoạt động tại Hoa Kỳ có liên quan đến việc áp dụng thuốc Halaven, N201532. Cái đầu tiên hết hạn vào ngày 16 tháng 6 năm 2019, cái cuối cùng (USRE46965) hết hạn vào ngày 08 tháng 1 năm 2027.^[1]

Phê duyệt và chỉ định

Ung thư vú

Muối mesylate đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 15 tháng 11 năm 2010, để điều trị cho bệnh nhân ung thư vú di căn, người đã nhận được ít nhất hai chế độ hóa trị liệu trước đó cho bệnh ở giai đoạn muộn, bao gồm cả anthracycline - và hóa trị liệu dựa trên taxane.^[2] Nó đã được Health Canada phê duyệt vào ngày 14 tháng 12 năm 2011, để điều trị cho bệnh nhân ung thư vú di căn, người trước đây đã nhận được ít nhất hai chế độ hóa trị liệu để điều trị bệnh di căn.^[3] Ung thư vú di căn ảnh hưởng đến khoảng 150.000 người ở Hoa Kỳ, do dân số bệnh nhân, Eisai đã có thể nộp đơn và Đơn thuốc mới (NDA) theo chỉ định bệnh mồ côi và bệnh hiếm gặp.^[4][5]

Liposarcoma

Vào ngày 28 Tháng 1 năm 2016 FDA Mỹ chấp thuận Halaven để điều trị không hoạt động liposarcoma ở những bệnh nhân nhận được hóa trị trước khi có chứa một thuốc anthracycline.^[6] Một thử nghiệm giai đoạn III đã báo cáo: Với Halaven, tỷ lệ sống trung bình chung của bệnh nhân mắc liposarcoma là 15,6 tháng, so với 8,4 tháng đối với bệnh nhân điều trị bằng dacarbazine.^[6]

Các thử nghiệm lâm sàng

Eribulin cũng đang được Công ty Eisai điều tra để sử dụng trong nhiều loại khối u rắn khác, bao gồm ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư tuyến tiền liệt và sarcoma.^[7]

Nghiên cứu và phát triển

Hai sản phẩm dựa trên eribulin mới đang trong giai đoạn nghiên cứu và phát triển; một công thức kết hợp liposome và thuốc kháng thể, cả hai đều để điều trị khối u rắn. Công thức liposome của eribulin, E7389 liposomal, hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1.^[8] Các thí nghiệm sơ bộ in vivo cho thấy giảm C (tối đa) và thời gian bán hủy dài hơn với công thức liposome.^[9] Liệu pháp phối hợp kháng thể eribulin thuốc là một liên doanh giữa Eisai và Merck. Các thử nghiệm lâm sàng kết hợp eribulin và pembrolizumab, một chất ức chế PD-1, để điều trị ung thư vú và các bệnh ung thư tiến triển khác.^[10]

Cấu trúc và cơ chế

Eribulin là một chất tương tự macrocyclic ketone tổng hợp hoàn toàn của sản phẩm tự nhiên biển halichondrin B,^[11][12] phân tử cha mẹ là một chất ức chế phân bào xảy ra tự nhiên mạnh mẽ với cơ chế hoạt động độc đáo được tìm thấy trong chi bọt biển Halichondria.^[13][14]

Eribulin là một chất ức chế độc nhất về mặt cơ học của động lực học vi ống,^[15][16] liên kết chủ yếu với một số lượng nhỏ các vị trí có ái lực cao ở đầu cộng của các vi ống hiện có.^[17][18] Eribulin có cả cơ chế hoạt động gây độc tế bào và không gây độc tế bào. Tác dụng gây độc tế bào của nó có liên quan đến các hoạt động chống vi trùng của nó, trong đó apoptosis của các tế bào ung thư được gây ra sau sự phong tỏa phân bào kéo dài và không thể đảo ngược.^[19][20] Ngoài các cơ chế gây độc tế bào, dựa trên kháng nguyên, các nghiên cứu tiền lâm sàng trong các mô hình ung thư vú ở người đã chỉ ra rằng eribulin cũng có tác dụng phức tạp đối với sinh học của các tế bào ung thư còn sót lại và các khối u còn sót lại không liên quan đến tác dụng kháng khuẩn của nó. Các cơ chế không phân bào này bao gồm tái tạo mạch máu dẫn đến tăng tưới máu khối u và giảm thiểu tình trạng thiếu oxy của khối u, thay đổi kiểu hình phù hợp với sự đảo ngược của chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) và giảm khả năng di chuyển và xâm lấn dẫn đến giảm khả năng di căn và giảm khả năng di căn. mô hình di căn thực nghiệm tiền lâm sàng.^[21][22] Trong các nghiên cứu khác, điều trị eribulin của leiomyosarcoma và liposarcoma tế bào dẫn đến tăng biểu hiện của cơ trơn và adipocyte kháng nguyên khác biệt, tương ứng.^[23] Ung thư kháng taxane thường không đáp ứng với eribulin. Một nghiên cứu gần đây cho thấy sự đề kháng này là do biểu hiện của protein kháng đa thuốc 1 (MDR1).^[24] Eribulin dán nhãn huỳnh quang đã được sử dụng để nghiên cứu dược động học và dược lực học ở cấp độ tế bào đơn in vivo.^[24]

Một con đường tổng hợp mới cho thuốc đã được xuất bản vào năm 2009.^[25]

Tham khảo

1. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/patent_info.cfm?Product_No=001&Appl_No=201532&Appl_type=N^{[cần chú thích đầy đủ]}
2. “FDA approves new treatment option for late-stage breast cancer” (Thông cáo báo chí). USFDA. 15 tháng 11 năm 2010. Truy cập ngày 15 tháng 11 năm 2010.
3. Notice of Decision for HALAVEN^{[liên kết hỏng]}
4. https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/drugandbiologicapprovalreports/ndaandblaapprovalreports/ucm544019.pdf^{[cần chú thích đầy đủ]}
5. https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/smallbusinessassistance/ucm447307.pdf^{[cần chú thích đầy đủ]}
6. ^ FDA approves first drug to show survival benefit in liposarcoma. Jan 2016
7. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=eribulin+OR+E7389^{[cần chú thích đầy đủ]}
8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03207672?cond=E7389+Liposomal&rank=1^{[cần chú thích đầy đủ]}
9. Yu, Yanke; Desjardins, Christopher; Saxton, Phil; Lai, George; Schuck, Edgar; Wong, Y. Nancy (2013). “Characterization of the pharmacokinetics of a liposomal formulation of eribulin mesylate (E7389) in mice”. International Journal of Pharmaceutics. 443 (1–2): 9–16. doi:10.1016/j.ijpharm.2013.01.010. PMID 23313921.
10. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03222856?term=eribulin+and+pembrolizumab&rank=1^{[cần chú thích đầy đủ]}
11. Towle, M. J; Salvato, K. A; Budrow, J; Wels, B. F; Kuznetsov, G; Aalfs, K. K; Welsh, S; Zheng, W; Seletsky, B. M (2001). “In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B”. Cancer Research. 61 (3): 1013–21. PMID 11221827.
12. Yu MJ, Kishi Y, Littlefield BA (2005). “Discovery of E7389, a fully synthetic macrocyclic ketone analogue of halichondrin B”. Trong Newman DJ, Kingston DGI, Cragg, GM (biên tập). Anticancer agents from natural products. Washington, DC: Taylor & Francis. ISBN 978-0-8493-1863-4.^{[cần số trang]}
13. Hirata, Y; Uemura, D (1986). “Halichondrins - antitumor polyether macrolides from a marine sponge”. Pure and Applied Chemistry. 58 (5): 701–710. doi:10.1351/pac198658050701.
14. Bai, R. L; Paull, K. D; Herald, C. L; Malspeis, L; Pettit, G. R; Hamel, E (1991). “Halichondrin B and homohalichondrin B, marine natural products binding in the vinca domain of tubulin. Discovery of tubulin-based mechanism of action by analysis of differential cytotoxicity data”. The Journal of Biological Chemistry. 266 (24): 15882–9. PMID 1874739.
15. Jordan, M. A; Kamath, K; Manna, T; Okouneva, T; Miller, H. P; Davis, C; Littlefield, B. A; Wilson, L (2005). “The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth”. Molecular Cancer Therapeutics. 4 (7): 1086–95. doi:10.1158/1535-7163.MCT-04-0345. PMID 16020666.
16. Okouneva, T; Azarenko, O; Wilson, L; Littlefield, B. A; Jordan, M. A (2008). “Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase”. Molecular Cancer Therapeutics. 7 (7): 2003–11. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0095. PMC 2562299. PMID 18645010.
17. Smith, Jennifer A; Wilson, Leslie; Azarenko, Olga; Zhu, Xiaojie; Lewis, Bryan M; Littlefield, Bruce A; Jordan, Mary Ann (2010). “Eribulin Binds at Microtubule Ends to a Single Site on Tubulin to Suppress Dynamic Instability”. Biochemistry. 49 (6): 1331–7. doi:10.1021/bi901810u. PMC 2846717. PMID 20030375.
18. Wilson, Leslie; Lopus, Manu; Miller, Herbert P; Azarenko, Olga; Riffle, Stephen; Smith, Jennifer A; Jordan, Mary Ann (2015). “Effects of Eribulin on Microtubule Binding and Dynamic Instability Are Strengthened in the Absence of the βIII Tubulin Isotype”. Biochemistry. 54 (42): 6482–9. doi:10.1021/acs.biochem.5b00745. PMID 26435331.
19. Kuznetsov, Galina; Towle, Murray J; Cheng, Hongsheng; Kawamura, Takanori; Tendyke, Karen; Liu, Diana; Kishi, Yoshito; Yu, Melvin J; Littlefield, Bruce A (2004). “Induction of Morphological and Biochemical Apoptosis following Prolonged Mitotic Blockage by Halichondrin B Macrocyclic Ketone Analog E7389”. Cancer Research. 64 (16): 5760–6. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1169. PMID 15313917.
20. Towle, M. J; Salvato, K. A; Wels, B. F; Aalfs, K. K; Zheng, W; Seletsky, B. M; Zhu, X; Lewis, B. M; Kishi, Y (2010). “Eribulin Induces Irreversible Mitotic Blockade: Implications of Cell-Based Pharmacodynamics for in vivo Efficacy under Intermittent Dosing Conditions”. Cancer Research. 71 (2): 496–505. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1874. PMID 21127197.
21. Funahashi, Yasuhiro; Okamoto, Kiyoshi; Adachi, Yusuke; Semba, Taro; Uesugi, Mai; Ozawa, Yoichi; Tohyama, Osamu; Uehara, Taisuke; Kimura, Takayuki (2014). “Eribulin mesylate reduces tumor microenvironment abnormality by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models”. Cancer Science. 105 (10): 1334–42. doi:10.1111/cas.12488. PMC 4462349. PMID 25060424.
22. Yoshida, T; Ozawa, Y; Kimura, T; Sato, Y; Kuznetsov, G; Xu, S; Uesugi, M; Agoulnik, S; Taylor, N (2014). “Eribulin mesilate suppresses experimental metastasis of breast cancer cells by reversing phenotype from epithelial–mesenchymal transition (EMT) to mesenchymal–epithelial transition (MET) states”. British Journal of Cancer. 110 (6): 1497–505. doi:10.1038/bjc.2014.80. PMC 3960630. PMID 24569463.
23. Kawano, S; Asano, M; Adachi, Y; Matsui, J (2016). “Antimitotic and Non-mitotic Effects of Eribulin Mesilate in Soft Tissue Sarcoma”. Anticancer Research. 36 (4): 1553–61. PMID 27069131.
24. ^ Laughney AM, Kim E, Sprachman MM, Miller MA, Kohler RH, Yang KS, Orth JD, Mitchison TJ, Weissleder R (2014). “Single-cell pharmacokinetic imaging reveals a therapeutic strategy to overcome drug resistance to the microtubule inhibitor eribulin”. Science Translational Medicine. 6 (261): 261ra152. doi:10.1126/scitranslmed.3009318. PMC 4330962. PMID 25378644.
25. Kim, Dae-Shik; Dong, Cheng-Guo; Kim, Joseph T; Guo, Haibing; Huang, Jian; Tiseni, Paolo S; Kishi, Yoshito (2009). “New Syntheses of E7389 C14−C35 and Halichondrin C14−C38 Building Blocks: Double-Inversion Approach”. Journal of the American Chemical Society. 131 (43): 15636–41. doi:10.1021/ja9058475. PMID 19807076.

Liên kết ngoài